Neurotransmissores
 
Neurociência para o clínico de saúde mental / Steven R. Pliszka;
trad. Carlos Alberto Silveira - Porto alegre : Artmed, 2004
           Examinei, anteriormente, a neuroanatomia do cérebro e os mecanismos pelos quais os neurotransmissores químicos transmitem as suas mensagens para o interior do neurônio. O próximo passo é examinar alguns dos principais sistemas neurotransmissores que se acredita estarem envolvidos na gênese dos transtornos mentais. Para casa um destes sistemas, devem ser respondidas diversas questões:

1 – Onde sta localizado o sistema neurotransmissor no cérebro? Qual é a sua origem (onde os corpos celulares do neurônios encontram-se) e para onde se projetam esses axônios? O lugar no cérebro onde o neurotransmissor é liberado é o campo terminal?

2 – A quantos tipos diferentes de receptores o neurotransmissor liga-se? Esses receptores são ionotrópicos (influenciando diretamente o fluxo de íons e afetando a probabilidade de um potencial de ação) ou metabotrópicos (utilizando segundos mensageiros para influenciar a função de longo prazo do neurônio) ?

3 – Quais são os efeitos comportamentais da atividade do sistema neurotransmissor no cérebro? Essa última questão é a mais complexa para ser respondida e por meio dela, neste capítulo, assento as bases para entender como a disfunção nos sitemas neurotransmissores pode acarretar transtornos mentais.

Glutamato
           O glutamato é um aminoácido que não chega ap cérebro a partir da corrente sanguínea. O cérebro sintetiza-o a partir da glicose e de outros nutriente. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro; mesmo quantidades mínimas dele podem desencadear potenciais de ação. A figura 4.1 mostra as suas rotas no cérebro.

            A rota apresentada (1) na figura é uma das mais longas do cérebro. Os corpos celulares originam-se no córtex e os axônios descem pela cápsula interna ( a fenda entre o putame e o caudado). Os axônios continuam a sua descida e, então, ramificam-se para a ponte e para o núcleo rubro no tronco cerebral. Ali, eles excitam os neurônios motores que governam uma ampla variedade de músculos. No tronco cerebral, esses axônios cruzam para o outro lado do corpo (decussação), depois prosseguem para a espinha dorsal. Em casa nível da espinha dorsal, eles excitam neurônios motores que fazem com que os músculos contraiam-se. Devido à decussação, um AVC em um lado do cérebro causará debilidade no lado oposto do corpo. Essa rota (2) é igualmente importante no controle do comportamento motor. Esses corpos celulares também se originam no córtex e projetam-se para o neoestriado (caudado e putame). A rota apresentada (3) projeta-se do córtex pré-frontal para o estriado ventral; sendo fundamental em nosso estudo posterior do sistema límbico e dos comportamentos relacionados aos estímulos recompensatórios. Essa rota (4) mostra uma “alça motora” excitatória entre o córtex e o tálamo.
Figura 4.1 As rotas do glutamato
           Esses neurônios excitam-se uns aos outros, sendo que esse circuito fica ativo enquanto uma atividade motora contínua está sendo executada. Essa “alça” deve ser interrompida para que a atividade pare e seja iniciada uma nova ação. A informação do hipocampo utiliza uma rota do glutamato; esses axônios projetam-se através do fórnix para chegar ao corpo mamilar (5). Essa rota é parte do circuito Papez examinado no Capítulo 2.

            Um grande número de neurônios de glutamato têm corpos celulares na oliva inferior do tronco cerebral (6), os quais projetam-se para o cerebelo. Esses neurônios estão envolvidos na coordenação motora. Finalmente, embora eles não sejam mostrados na figura, os neurônios com axônios longos trocam informações entre os hemisférios (atravessando o corpo caloso) e entre os vários lobos de casa hemisfério.

            A figura 4.2 mostra um ampla variedade de receptores aos quais o glutamato pode ligar-se. Com freqüência os receptores são nomeados em função dos elementos químicos qye se ligam a eles no laboratório, mesmo quando essas substâncias não são encontradas no cérebro. Há três tipos de receptores de glutamato ionatrópico: ácido a-amino-3hidróxi-5- metilisoxazole-4-propriônico (AMPA), Cainato e N-metil-D-aspartato (NMDA). Os dois primeiros são muito semelhantes e serão discutidos como um só. Como mostrado na figura, quando o glutamato liga-se ao receptor AMPA/Cainato, ele abre um canal de íons ativado por ligante, ocorrendo a troca de Na+ e K+ ; isso leva à abertura de canais de Na+ ativados por voltagem e desencadeia o potencial de ação. O receptor NMDA é o mais interessante receptorionotrópico. O cálcio flui através do canal, onde ativera uma série de enzimas neuronais. Entretanto, diversas ações devem acontecer antes que o canal abra e admita o cálcio. Primeiro, o glutamato e o aminoácido glicina devem ambos ligar-seaos sítios receptores, como mostrado na figura. O mental zinco (Zn) pode reforçar a abertura do canal, mas não é requerido. Uma vez que o glutamato e a glicina abram o canal, o cálcio ainda não pode entrar, pois quando o neurônio está em repouso, um íon de magnésio (Mg) bloqueia o mesmo. Só quando o neurônio for despolarizado pela ação de suficientes receptores AMPA/Cainato é que o íon Mg “sai da rota” e ao cálcio entra. Esse processo torna-se crítico na aprendizagem e na memória, como veremos no Capítulo 6. Também de interesse para o estudo da esquizofrenia e do abuso de drogas, a droga fenciclidina (PCP) bloqueia a entrada do cálcio no neurônio. A PCP é um alucinógeno poderoso; assim, o receptor NMDA pode ter influência na patofisiologia da psicose.
 
Figura 4.2 Os receptores de glutamato

 
            O glutamato também liga-se aos receptores que são de natureza metabotrópica. Os receptores metabotrópicos de glutamato classe I utilizam uma priteína G que ativa a PLC, separando o PIP2 em DAG e IP3 . Finalmente, os receptores metabotrópicos inibem a adenilil ciclase (AC), a qual leva à diminuição na quantidade de AMPc. Os receptores metabotrópicos ativam enzimas que fosforilam os canais de cálcio ativados por voltagem no neurônio, desativando-os. Lembre-se de que esses canais causam a liberação de neurotransmissores e, assim, os receptores matabotrópicos realizam o oposto dos AMPA/Cainato, ou seja, diminuem a excitabilidade. Por que isso ocorre? Talvez esse seja um mecanismo pelo qual o neurônio evite ser superestimulado. Os receptores metabotrópicos também são encontrados pré-sinapticamente, onde também diminuem a liberação de glutamato e, desse modo, regulam a excitabilidade.
Ácido Gama (g) – Aminobutírico
           O ácido gama (g) – aminobutírico (GABA) é sintetizado do glutamato no cérebro. É o principal neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central. As suas rotas são mostradas na Figura 4.3. Observe o grande número de pequenos neurônios espalhados no córtex (1).

            Esse pequenos interneurônios inibem o disparo dos seus neurônios-alvo, mantendo manejável o nível geral de excitabilidade neuronal. As rotas longas do GABA são complexas. Uma rota (2) origina-se no neoestriado e termina no globo pálido interno (Gpi). Esse axônios fazem sinapses em outros corpos celulares GABA no Gpi, os quais, por sua vez, projetam-se para o tálamo (3).
Figura 4.3 As rotas do GABA

           Outro conjunto de neurônios GABA deixa o neoestriado (4) e projeta-se para o globo pálido externo (Gpe). Novamente eles fazem sinapses em neurônios GABA no Gpe; esses neurônios (5) projetam-se para o núcleo subtalâmico (STN). Uma rota GABA (6) começa no neoestriado e termina na substância negra reticulada (SNr). Da SNr, as rotas do GABA (7) distribuem-se para três localizações: o tálamo, o colículo superior e o núcleo pedunculopontino (NPP). Partes do tálamo, com vimos com as rotas do glutamato, compõem o circuito motor. Os colículos superiores são importantes para os movimentos oculares. O PPN ajuda a controlar os músculos do tronco. A SNr é “tonicamente ativa”, liberando GABA para essas estruturas, inibindo as seus neurônios. Se os circuitos motores do tálamo, os colículos e o NPP são desligados, não há movimento. Quando é desejado um novo movimento ,o córtex e o neoestriado trabalham juntos para bloquear a SNr, assim possibilitando o movimento.

            O GABA tem dois receptores, o GABAA liga-se encontra-se entre as subunidades a e b. Também é parte da subunidade a o sítio benzodiazepina, ao qual se ligam as drogas como o diazepam (Valium). Quando uma droga antiansiedade como um benzodiazepínico liga-se a esse sítio, o GABA é mais potente para abrir o canal. Os benzodiazepínicos também são anticonvulsivos potentes. Se os neurônios estão fazendo disparos inadequadamente durante um ataque, eles reforçarão o efeito inibidor do GABAm encerrando o ataque. Dentro do canal há um sítio ao qual se ligam as drogas barbitúricas como o fenobarbital, também aumentando os efeitos anticonvulsivos. Há múltiplos subtipos dessas unidades. A unidade a tem seis subtipos; a b , quatro; e a g, três. Os receptores GABA em diferentes partes do cérebro tem subunidades a, b e g que variam, essas transmitem diferentes sensibilidades aos benzodiazepínicos.

            Os receptores GABAB são metabotrópicos e inibem a ademilil ciclase. Como mostrado na Figura 3.9, no capítulo 3, isso levaria a reduções no AMPc e, com menos fosforilação dos canais de potássio (causada pelo menor atividade do PKA), haveria um fluxo vazante maior de k+. Isso também iria hiperpolarizar o neurônio e diminuir o ritmo de disparos, embora em uma escola de tempo mais longa. Os receptores GABAB encontra-se tanto pré-sinaptica como pós-sinapticamente.
 
Figura 4.4 O receptor GABAa


Acetilcolina
           A acetilcolina (Ach) é o neurotransmissor utilizado pelos neurônios que inervam os músculos. A estimulação dos receptores Ach nos músculos resulta na sua contração. A Ach e a norepinefrina São os principais neurotransmissores do sistema nervoso simpático, o qual é examinado na final deste capítulo.

 No interior do cérebro, o papel da Ach é menos claro, embora ela provavelmente desempenhe funções essenciais na aprendizagem e na vigília. As drogas que bloqueiam a Ach podem produzir déficits de cognição, em doses tóxicas, produzem sintomas psicóticos. Esses efeitos podem ser encontrados em alguns psicotrópicos, como os antidepressivos tricíclicos, bem como em uma série de drogas não-psiquiátricas. Os neurônios centrais da acetilcolina deterioram-se na doença de Alzheimer, embora tratar a demência com agonistas Ach tenha apresentado resultados variados. As diversas rotas da acetilcolina são mostradas na Figura na figura 4.5. A primeira rota principal (1) origina-se na área tegmentar dorsal e projeta-se para o tálamo. Essa rota é parte do “sistema de ativação reticular”, a gama de estímulos do tronco cerebral para o tálamo e o córtex que comandam o nível de excitação e vigília. A segunda rota da acetilcolina começa no núcleo septal (2) e envia as seus axônios através do fórnix para chegar aohipocampo (a). No capítulo 2, foi discutido o papel do hipocampo na memória e retorno a esse questão com profundidade no Capítulo 6. Esses estímulos de acetilcolina do núcleo spetal são críticos na regulação do ritmo dos disparos do hipocampo.

            Isso pode se parte da razão porque a deterioração dos corpos celulares da Ach prejudica a memória em pacientes com Alzheimer. Ventral ao núcleo septal, há um grupo de neurônios Ach que juntos, são chamados complexo frontocerebral Ach (3). Esses são o membro vertical da banda diagonal de Broca (b), o membro horizontal da banda diagonal de Broca (c) e o núcleon basal de Meynert (d). Esses neurônios enviam os seus pelo córtex e também para o corpo amigdalóide. Os neurônios Ach projetam-se para o nervo vestibulococlear, importante no equilíbrio (5). Essa é a razão pela qual as drogas anticolinérgicas como a dramamine * são úteis em doenças motoras. Finalmente, há uma pequena quantidade de interneurônios Ach em todo o neoestriado; eles são importantes para atenuar os efeitos parkinsonianos dos medicamentos antipsicóticos mais antigos.
Figura 4.5 As rotas da acetilcolina

           Quando a acetilcolina é liberada dos seus neurônios, ela pode ligar-se a um de dois tipos principais de receptores – o nicotínico e o muscarínico. Os receptores nicotínico são ionotrópicos. Como com os receptores de glutamato AMPA/Cainato, quando a acetilcolina liga-se a eles, é aberto um canal de íons que, finalmente, leva a um potencial de ação. Os receptores nicotínicos são encontrados nos músculos e podem também ativar potenciais de ação no cérebro. No cérebro e no sistema nervoso autônomo, ela também liga-se aos receptores muscarínicos que são metabotrópicos. Proteínas G que levam a uma diversidade de ações são ativadas. No cérebro, a Ach pode regular o período refratário do neurônio por meio da ativação de adenilil ciclase e a da fosforilação de canais K. Os neurônios tornam-se mais responsivos aos estímulos; talvez isso responda pelo aumento do estado de alerta observado em um animal quando o sistema Ach está ativo. Para entender a ação desse neurotransmissor no corpo, é necessário rever as funções do sistema nervoso autônomo, como mostrado na Figura 4.6.

            O sistema nervoso autônomo governa grande parte das funções básicas do corpo: batimentos cardíacos, ritmo e volume da respiração, digestão e funçãosexual, entre outras. Ele é subdividido nos sistemas parassimpático e simpático. O primeiro diminui o ritmo cardíaco, fortalece a digestão e a defecação e, com a excitação sexual, causa ereção do pênis. Ele ajuda a satisfazer as necessidades físicas do corpo. Em contraste, o sistema nervoso simpático aumenta o ritmo cardíaco, retira o sangue da periferia do corpo, levando-o para os músculos, e inibe a digestão. Parte da resposta simpática envolve a liberação de epinefreina (adrenalina) na corrente sangüínea, proporcionando a reação de “luta ou fuga”. A ativação simpática leva a uma alta excitação e à vivência de agitação, fúria e/ou ansiedade. A parte superior da figura 4.6 mostra o sistema nervoso parassimpático. Ele é uma cadeia de dois neurônios. Os neurônios no núcleo motor dorsal do tronco cerebral enviam axônios para o nervo vago, o qual viaja, em diferentes ramificações, para o coração, os pulmões e as vísceras. Esses são denominados neurônios “pré-ganclionares”, os quais liberam acetilcolina nos neurônios parassimpáticos “pós-ganglionares” menores. A Ach liga-se aos receptores muscarínicos nesses neurônios, fazendo com que voltem a liberar Ach nos receptores muscarínicos no coração, nos pulmões e nas vísceras e contraem-se os brônquios. Também há neurônios parassimpáticos pré-ganglionares na área sacral (mais baixa) da espinha dorsal que projetam-se para a bexiga, o reto e os órgãos sexuais. Essas conexões não são mostradas no diagrama.
Figura 4.6 Visão geral dos sistemas nervosos simpático e parassimpático

           A base da Figura 4.6 mostra o sistema nervoso simpático (SNS). Os nervos pré-ganglionares têm sua origem na parte média da espinha dorsal, em uma coluna de células que vai de pouco abaixo do pescoço até acima do sacro. Essa é a coluna de células intermédio lateral (IML); daí os axônios projetam uma linha de gânglios ao longo do exterior da espinha dorsal, onde liberam Ach no segundo neurônio na conexão simpática. Os neurônios pós-ganglionares liberam o neurotransmissor norepinefrina (NE) nos músculos do coração e vasos sangüíneos.
Norepinefrina
           A primeira coisa a ter em mente a respeito da norepinefrina (NE) é que ela é encontrada perifericamente tanto no SNS como no cérebro. A figura 4.7 (topo) mostra as projeções complexas do sistema NE central.
Figura 4.7 As rotas da norepinefrina

           Os corpos celulares da maioria dos neurônios NE no cérebro são encontrados no locus ceruleus (LC) do tronco cerebral. Daí, os axônios dos neurônios NE projetam-se para muitas áreas diferentes cérebro. Alguns viajam pela medula espinhal, onde fazem sinapses nos neurônios que recebem informação sensorial da pele e dos órgãos internos. Os neurônios LC não se comunicam diretamente com a IML. Os neurônios NE projetam-se para a ponte e o cerebelo, mas as suas projeções mais importantes são para o córtex, e essas são muito disseminadas. Na Fi4.7, o tamanho e o escurecimento dos círculos representam as densidades das projeções corticais NE. Os neurônios NE são mais densos no córtex somatossensorial primário, mas os neurônios LC inervam intensamente os lobos frontais. Os neurônios LC também projetam-se para o córtex temporal, embora isso não seja mostrado na figura. Os neurônios LC rami-se para entrar no fórnix e na estria terminal que leva ao hipocampo e ao corpo amigdalóide, respectivamente. Essas estruturas também recebem input de NE por meio de ramificações menores e diretas como mostrado na ilustração. Finalmente, os neurônios NE do LC projetam-se para a rafe dorsal, onde se encontram os corpos celulares da serotonina.
Assim, a NE influencia no output do sistema da serotonina.

            O LC não é a única fonte de NE no cérebro. Um segundo conjunto de neurônios contendo NE encontra-se pouco abaixo (caudalmente) do LC. Esses projetam-se para a medula espinal, onde fazem sinapse na IML, influenciando o SNS diretamente. Eles também são projetados para o hipotálamo, onde ajudam a regular uma ampla variedade de hormônios.
Essa estrutura é mostrada na parte inferior da Figura 4.7.

           
 
Tabela 4.1 Receptores de norepinefria e as suas ações


 
A norepinefrina tem uma diversidade de receptores aos quais pode ligar-se; amplamente divididos entre as categorias a e b, podem ser analisados ulteriormente em subtipos, como exemplificado na Tabela 4.1, que mostra os seus diferentes sistemas de segundos mensageiros. Nenhum dos reczeptores NE é ionotrópico; todos são metabotrópicos. Os receptores a1 e b só são encontrados no neurônio póssináptico, enquanto os receptores a2 são encontrados tanto pré como pós-sinapticamente. Pré-sinapticamente, quando estimulados pela NE, os receptores a2 reduzem as liberações de NE e o disparo do LC. A Figura 4.8 mostra receptores NE tanto no cérebro como na periferia.

            Qual é o papel dessa distribuição ampla dos neurônios NE? Barry Jacobs resumiu estudos sobre o funcionamento do LC em gatos. Nestes experimentos, foi inserido (com anestesia) um eletrodo no tronco cerebral para registrar o disparo dos neurônios LC. O animal acorda e comportase normalmente (como o tecido do cérebro não sente dor, o procedimento pouco incomoda o gato). Durante o sono, o LC fica, em geral, desligado. Quando o animal está acordado, o LC dispara em um ritmo muito lento; mas, se um estímulo novo aparece no ambiente, ele dispara uma torrente de potenciais de ação. Se os estímulos são repetidos e não têm significado para o sujeito, o LC pára de disparar depois de diversas repetições dos mesmos. Quando ele está fazendo a higiene ou comendo, o LC também diminui o ritmo dos seus disparos. Se aparece um predador o LC faz disparos vigorosos e aumenta a norepinefrina no plasma. Não é necessário que seja uma ameaça real, mas qualquer sinal que faça parte de uma situação conhecida que desencadeie o LC - o estímulo sinaliza que alguma coisa está prestes a acontecer com base na experiência passada.

            Marius Usher, Gary Aston-Jones e colaboradores apresentaram um modelo do funcionamento do LC com base na atividade desses neurônios LC nos primatas em vigília, aplicando uma tecnologia semelhante à utilizada nos estudos com os gatos descritos há pouco.
Figura 4.8 Comparando os receptores de norepinefrina e periféricos
 
           Os macacos aprenderam a apertar uma tecla quando aparecia um alvo e eram recompensados com um gole de suco. Na tela, também apareciam não-alvos e o macaco tinha que aprender a não apertar a tecla. (Essa tarefa é semelhante ao teste de desempenho contínuo, uma medida na qual os indivíduos com TDAH saem-se mal com freqüência.) Eles pensam que, conforme os macacos aprendiam a tarefa, o LC fazia disparos em resposta ao alvo, mas parava de disparar quando os elementos de distração apareciam, também respondia quando a recompensa aparecia. Essa rápida rajada do LC em responder ao estímulo é referida como "atividade fásica". Usher e colaboradores também mediram a atividade do LC entre as aparições dos estímulos. Eles descobriram que a sua atividade básica é variável. O melhor desempenho dos macacos era obtido quando a atividade de base do LC era baixa e rajadas fásicas eram associadas com os alvos. Em contraste, se ela era alta, os macacos faziam muito mais alarmes falsos. Usher e Aston-Jones sugeriram que a atividade do LC mostrava uma relação em forma de U com a atenção. Em níveis muito mais baixos de atividade tônica do LC, o animal está sedado, desatento e não responde ao ambiente. Em níveis moderados de atividade NE, o animal está alerta e o LC responde vividamente a estímulos ambientais novos ou significativos. Em níveis altos de atividade do LC, o animal torna-se muito excitado e responde a eventos múltiplos (e talvez irrelevantes) no ambiente.

            O que a norepinefrina faz para os seus neurônios-alvo? Mostrei no Capítulo 3 que ela pode melhorar a razão entre sinal e ruído para os neurônios. Ou seja, a atividade básica do neurônio alvejado declina e ele torna-se mais responsivo ao estímulo. Logo, parte da atividade NE pode ajudar a "sintonizar" os neurônios para auxiliá-los a processar e priorizar a entrada de informação sobre o estado atual do mundo. Entretanto, a história não termina por aí. As projeções do LC para corpo amigdalóide e o hipocampo desempenham provavelmente um papel principal na modulação do medo e da ansiedade e na memória (Capítulos 5 e 6). O input NE para o córtex influencia na memória de trabalho e na função executiva (Capítulo 7).

            Para compreender plenamente como o sistema NE está envolvido na reação do cérebro aos estímulos no ambiente, devemos entender como o sistema central NE e o SNS trabalham juntos, muito embora não existam ligações anatômicas diretas entre eles. A Figura 4.9 mostra esse relacionamento.

            A informação sobre estímulos externos no ambiente chega ao cérebro por meio da visão, da audição e do tato (função somatossensorial). Essa informação é integrada no córtex para formar a nossa percepção do mundo. Quando os estímulos são enviados para o córtex, o tronco cerebral também é alertado; os neurônios no paragigantocelular (PGi) são ativados (1). O PGi tem projeções tanto para o LC (2) como para a medula espinal, onde ativa o IML (3) e o SNS. O LC projeta-se pelo córtex, como vimos na Figura 4.7. Como descrito anteriormente, os estímulos poderiam ser associados com alguma experiência. Por exemplo, um animal poderia reconhecer um predador e ele estaria pronto, porque o SNS já foi ativado pelo PGi. Por outro lado, o estímulo poderia não ter significado, assim o IML deveria ser desligado. Como isso aconteceria?

            Observe a posição do hipotálamo neste circuito. Ele está recebendo informação do córtex pré-frontal e do giro cingulado (4). O primeiro pode estar respondendo ao estímulo à luz de planos de longo prazo, em oposição às necessidades imediatas. Junto com o corpo amigdalóide e o hipocampo, o segundo acessa memórias antigas sobre o estímulo, assim como a relevância desse para as necessidades biológicas correntes. O hipotálamo também está recebendo informação do núcleo do trato solitário (NTS). O NTS está em contato com o estado biológico do corpo (equilíbrio dos fluidos, nível de glicose, etc.). Toda essa informação é processada no hipotálamo (5), o qual pode enviar dois outputs principais que governam a resposta de estresse. Primeiro, ele libera o fator liberador de corticotropina (CRF) para a hipófise e essa responde com a liberação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) (6). O ACTH viaja pela corrente sangüínea para a medula adrenal, onde faz com que ela secrete cortisol. O hipotálamo também é projetado para o IML (7), onde o SNS pode ser ativado de forma direta. A EPI (adrenalina) é liberada na corrente sangüínea, podendo dar início à reação de luta ou fuga.
Figura 4.9 O sistema da norepinefrina e a resposta ao estresse
 
           Nos transtornos de ansiedade, esse circuito pode ser disparado com muita facilidade. Injetado artificialmente, o CRF é um poderoso agente ansiogênico e as drogas que bloqueiam os seus efeitos podem ser bons agentes ansiolíticos. Darlene Francis, Michael Meany e um grupo de pesquisadores na McGill University estudaram o sistema NE em fêmeas de camundongos no período pós-parto. Durante as primeiras semanas de vida, elas cuidam e lambem os filhotes; se isso não acontece (isto é, há negligência maternal), as crias desenvolvem um sistema CRF - ACTH hiper-responsivo. Os filhotes "abandonados" também produzem uma ativação maior do SNS em resposta ao estresse. Esse tema será retomado no Capítulo 11.
Sistema Dopamina
           Os corpos celulares da dopamina estão localizados principalmente em dois agrupamentos mostrados na Figura 4.10. O primeiro é a substância negra compacta (SNc). Os axônios desses neurônios são direcionados para o estriado (1); essa rota é denominada "rota nigroestriatal". A doença de Parkinson está relacionada a uma deterioração dos neurônios da SNc. No Capítulo 5, veremos como a perda do estímulo de dopamina para o neoestriado pode levar aos sintomas de Parkinson: rigidez muscular e lentidão de movimentos (bradicinesia). O segundo maior agrupamento é a área tegmentar ventral (ATV). Os axônios desses neurônios viajam para a frente através do feixe frontocerebral mediano e depois se espalham para inervar duas regiões: o córtex pré-frontal e o estriado ventral (2). Essas duas são as rotas mesolímbica e mesocortical dopaminérgicas, respectivamente. Muitos manuais de farmacologia apresentam cérebros de camudongos nos quais a dopamina é direcionada apenas para o córtex pré-frontal. Nos primatas (incluindo os humanos), as projeções de dopamina são muito mais distribuídas. Como mostrado na Figura 4.10, as projeções mais densas de dopamina são para o córtex motor primário, embora as outras áreas frontais também sejam fortemente inervadas. Praticamente nenhuma dopamina é encontrada no córtex somatossensorial primário (onde a NE tinha densidade máxima) e muito pouca é encontrada no córtex occipital.

            Encontramos projeções substanciais de dopamina para os lobos parietal e temporal. A DA e a NE também inervam níveis diferentes do córtex. Os neurônios NE projetam-se para camadas mais profundas do córtex, os DA, para áreas mais superficiais do cérebro.

            As projeções da ATV para o estriado central são de particular interesse para o estudo do abuso e da dependência de drogas. Essa rota tem algumas propriedades interessantes nos animais. Como vimos nos estudos do LC, um eletrodo muito fino pode ser inserido no cérebro de um camundongo de modo que a sua extremidade seja colocada na ATV

            Quando o animal recupera-se da cirurgia, circula pela gaiola. O eletrodo está conectado a uma alavanca; quando ele a pressiona, o eletrodo estimula o caminho da ATV-estriado ventral. Isso faz com que sejam disparados potenciais de ação nos axônios e seja liberada dopamina no nucleus acumbens (um subconjunto de neurônios no estriado ventral). Os ratos acham isso recompensador e continuarão a pressionar a barra para receber estimulação.

            Outro tipo de experimento pode ser feito com ratos. Um tubo muito fino de vidro é inserido diretamente no nucleus acumbens. Então, esses animais pressionam alavancas que liberam cocaína diretamente no acumbens, a qual bloqueia a recaptação de dopamina, aumentando a quantidade da mesma nessa estrutura. Assim, a rota ATV-acumbens é um aspecto importante do circuito de recompensas do cérebro.
Figura 4.10 As rotas da dopamina

 
           Entender essa função pode levar a pistas sobre por que alguns indivíduos têm mais tendência ao abuso e à adição de drogas. A menor rota de dopamina é a túbero-infundibular (3). Os axônios destes neurônios liberam dopamina na hipófise, onde ela inibe a liberação do hormônio prolactina. Nas fêmeas, a prolactina promove o desenvolvimento dos seios; nos machos, o seu papel não é claro. As drogas antipsicóticas mais antigas bloqueiam os receptores de dopamina na hipófise, levando a um aumento da prolactina. As vezes, nas mulheres tratadas com essa droga, isso pode levar à produção indesejada de leite (galactorréia) em um pequeno número de pacientes. Finalmente, há uma pequena rota de dopamina da ATV para o vermis cerebelar O vermis é uma estrutura mediolinear importante no cerebelo na coordenação entre os movimentos e as emoções. Mais tarde examinaremos essa estrutura, pois é uma das muitas cujo envolvimento no TDAH é sugerido.

            Há cinco subtipos de receptores de dopamina, como mostrado na Tabela 4.2, divididos em duas famílias. A "família D1" consiste dos receptores D1 e D5. Ambos estão ligados a proteínas G que estimulam a adenilil ciclase. Em contraste, os receptores D2, D3 e D4 estão ligados a proteínas que inibem a adenilil ciclase e que são referidas como a "família D2". Os receptores de dopamina têm distribuições muito variadas no cérebro. O D1 e a D2 acham-se no neoestriado predominantemente, enquanto os receptores D3 são encontrados no nucleus acumbens, onde influem de modo significativo no circuito do prazer descrito anteriormente. Os receptores D3 são os mais sensíveis, requerendo menos dopamina para serem disparados do que os outros. Os receptores D1 e D4 acham-se no córtex e o D5 no hipotálamo e no hipocampo.

           
 
Tabela 4.2 Receptores de dopamina
 
            O papel da dopamina no cérebro parece estar relacionado ao comportamento motor e à ação. Se a dopamina é esgotada da SNc, perdemos a capacidade de iniciar movimentos. Nos macacos, os neurônios de dopamina na SNc disparam pouco antes daqueles no lobo frontal, quando quer que esteja para ser executado um movimento motor conhecido. Se os receptores dopamina no córtex central dos macacos estão bloqueados, a capacidade deles para planejar movimentos motores e manter em mente a localização de um objeto é perturbada.
Serotonina
            A Figura 4.11 mostra as diversas rotas da serotonina (5-hidroxi-triptamina ou 5-HT). A serotonina como um neurotransmissor apareceu muito cedo na evolução. Ela é encontrada no sistema nervoso da lesma marinha (Aplysia), desempenhando um papel na memória do animal: ela facilita a retração das guelras da criatura em resposta a um evento que tenha sido associado anteriormente a um estímulo nocivo. Os neurônios de serotonina influenciam a capacidade da sanguessuga de nadar e colarse a um corpo morno. Forneço esses exemplos para ilustrar o fato de que a serotonina deve desempenhar algum papel crucial no sistema nervoso, pois apareceu cedo na evolução e foi conservada nos animais superiores, incluindo os humanos. A serotonina está distribuída amplamente no tronco cerebral. Aqui, estou preocupado com os três maiores núcleos denominados "rafe". As rafe dorsal (a) e medial (b) projetam-se para uma ampla variedade de áreas do cérebro. A dorsal (linha pontilhada) procede pelo feixe frontocerebral mediano, mas antes de fazê-lo inerva os neurônios que contêm dopamina do SNc e a ATV influenciando, assim, a descarga do sistema dopamina. Ela se dirige para o estriado (tanto o caudado-putame como o estriado ventral) e todo o córtex. Então, projeções separadas procedem pela estria terminal e pelo fórnix para chegar ao corpo amigdalóide e ao hipocampo, respectivamente. A rafe mediana também projeta-se para o córtex, assim como para o colículo superior e para o cerebelo. Há entradas de serotonina no hipotálamo, em especial para um subconjunto dessa área, o núcleo supraquiasmático. Esse núcleo é fundamental na regulação do ritmo circadiano, como o ciclo de sono-vigília.

           A rafe magnus/pálido (c ) projeta-se para baixo (caudalmente) para a medula espinal, onde modula a entrada sensorial. Ela desempenha um papel como "portal" para estímulos dolorosos, logo, com freqüência, as drogas que afetam a serotonina influem no manejo da dor.
Figura 4.11 As rotas da serotonina
 

           Esses neurônios da serotonina também fazem sinapses com neurônios motores, assim ela claramente desempenha um papel no movimento, particularmente em estabelecer a força dos reflexos. Finalmente, esses neurônios da serotonina também fazem sinapses no IML, desempenhando um papel na saída do SNS.

           Existe uma gama estonteante de subtipos de receptores de serotonina, como mostrado na Tabela 4.3. Um grupo de cientistas, conhecido informalmente como o "clube da serotonina", reúne-se e discute todas as maneiras diferentes como os 14 subtipos conhecidos deveriam ser rotulados. Todos os recetores 5-HT1 inibem a adenilil ciclase, enquanto todos os receptores 5-HT2 aumentam o IP3 e o DAG por meio da fosfolipase C. O receptor 5HT3 é o único receptor ionotrópico; todos os outros são metabotrópicos. Todos os subtipos de receptores estão amplamente distribuídos no cérebro.

            A função do sistema de serotonina é tão complexa quanto a sua distribuição. Nos humanos, ela tem sido associada à depressão, ansiedade, comportamento agressivo, obesidade e outros dístúrbios da alimentação, migrânea, disfunção sexual e dor crônica. Com freqüência as drogas que afetam a serotonina são úteis em todas essas condições.

            Obviamente esse sistema influencia uma ampla variedade de funções cerebrais e corporais. Uma pista para a função da serotonina é a sua relação e as suas diferenças com os sistemas NE e dopamina. Os neurônios LC influenciam na modulação da atenção e na memória de trabalho. O sistema da dopamina tem uma das suas funções fundamentais na modulação do comportamento motor O sistema da serotonina está situado entre esses dois outros. A NE projeta-se para a rafe, onde ativa o sistema da serotonina por meio dos receptores póssinápticos a1. Por sua vez, a serotonina dirige-se para a ATV e a SN, onde influencia fortemente a liberação de dopamina para o cérebro. A NE reforça o efeito da entrada sensorial no cérebro, mas quando a serotonina é liberada para os neurônios corticais, eles tornam-se menos responsivos ao input. Desse modo, a serotonina desempenha um papel em decidir quando já se gastou tempo suficiente processando a informação e se necessita "tirar as mãos" sobre os sistemas motores. Por outro lado, a dopamina pode facilitar a ação.

            Os neurônios serotoninérgicos projetam-se não apenas para os corpos celulares da ATV e da SN, mas para as terminações dos axônios de dopamina. Isso faz o efeito da serotonina no complexo de neurônios da dopamina. Em algumas situações, a serotonina inibe a liberação desse complexo. Em outras, ela pode inibir a liberação de dopamina, mas, pelo menos nos humanos, ela parece reforçá-la. Há correlações muito fortes entre os níveis de metabólitos de dopamina de serotonina no líquido cerebrospinal. Quando a droga fenfluramina é administrada a humanos, ela causa a liberação de serotonina. Estudos por tomografia de emissão de pósitrons (PET)* em voluntários normais mostram que esse aumento na serotonina também causa liberação de dopamina. Os voluntários recebem racloprida radioativa, a qual liga-se aos receptores de dopamina. O estudo PET mostra quanta racloprida está anexada ao receptor Quando é dada a fenfluramina, a quantidade de racloprida ligada para o receptor diminui, porque a maior quantidade de dopamina recentemente liberada compete com a racloprida por um lugar no receptor Será importante manter em foco os efeitos diferenciais da serotonina na liberação de dopamina quando estudarmos as ações das medicações antipsicóticas no Capítulo 12. Na medula espinal, a serotonina aumenta a excitabilidade dos neurônios motores e, assim, eles podem reagir mais rapidamente a um estímulo. A serotonina pode facilitar a ação através da ativação do sistema de dopamina.

            Através de sua influência no hipotálamo, a serotonina também governa a alimentação, o sono e muitas funções vegetativas. Logo, ela tende a estar envolvida não apenas nos transtornos depressivos (nos quais o sono e o apetite são perturbados), mas também nos transtornos de controle de impulsos, situando-se, dessa forma, entre tomar uma informação (o sistema NE) e agir de acordo com aquela informação (o sistema dopamina). Jeffrey Gray e Neil McVaughton sugeriram que o sistema NE-serotonina é parte de “sistema de inibição comportamental”, ou seja, um mecanismo cerebral afinado para responder a estímulos que produzam medo ou ansiedade.

Tabela 4.3 Receptores de serotonina
 
           Em contraste, é sugerido que as rotas da dopamina sejam parte de um “sistema de ativação comportamental”projetada para procurar estímulos prazerosos ( ou engajar-se na fuga ativa de estímulos perigosos). O comportamento adaptativo depende do equilíbrio entre um comportamento inibido, temeroso e atividades de busca de prazer ativas. A serotonina pode desempenhar um papel especial na conquista desse equilíbrio. Essa idéia torna-se mais clara nos capítulos posteriores, nos quais é estudada a sua influência na depressão, na ansiedade e na agressão.
Peptídeos
           Agora, tomo um conjunto muito diferente de neurotransmissores, os peptídeos. Em vez de pequenas moléculas, os peptídeos são cadeias de aminoácidos. Os neurotransmissores estudados até aqui são liberados e agem somente na fenda sináptica do neurônio; eles não se difundem pelo cérebro. São degradados rapidamente ou recaptados para o neurônio para terminarem a sua ação. Em contraste, os peptídeos podem ser difundidos e agir no cérebro em sítios distantes do de liberação, embora, como os neurotransmissores clássicos, tenham receptores que também são altamente localizados. Às vezes, o peptídeo é liberado junto com um neurotransmissor convencional. Embora o pequeno neurotransmissor químico aja de forma rápida, como descrito anteriormente, os efeitos do peptídeo são mais prolongados. Há diversas classes de peptídeos. O fator liberador de corticotropina, mencionado anteriormente, é um destes. A colecistoquinina, que foi encontrada originalmente nos intestinos e está envolvida na digestão, também é encontrada no cérebro. Ela pode estar envolvida nos ataques de pânico. Voltaremos a ela no Capítulo 11. Por enquanto, eu enfoco os opiáceos endógenos, a substância P e a ocitocina. Nos capítulos posteriores, serão apresentados outros.

           Os potenciais analgésicos e geradores de dependência da morfina, da heroína e de outras drogas opiáceas são bastante conhecidos. O cérebro produz três opiáceos naturais ou endógenos: a ß-endorfina, a encefalina e a dinorfina. Os pequenos neurônios que liberam essas substâncias são encontrados através do cérebro e medula espinal. Nessa última, eles estão concentrados na área de recepção da dor Os neurônios da encefalina e da dinorfina são encontrados no putame caudado, a partir do qual projetam-se para o globo pálido; nesses neurônios, os peptídeos são liberados juntamente com o GABA. Os opiáceos endógenos ligam-se a três tipos de receptores: d (delta), ? (kappa) e µ, (mu). A ß-endorfina e a morfina ligam-se mais estreitamente ao receptor µ, enquanto a dinorfina liga-se fortemente ao receptor ?. As encefalinas têm maior afinidade para os receptores d. Todos os receptores de opiáceos endógenos inibem a adenilil ciclase.

            Recentemente, foi desenvolvida uma substância chamada [11c]carfentanil. Essa substância emissora de pósitrons pode ser injetada sem riscos em humanos, e se liga aos receptores µ no cérebro de modo que podem ser visualizados em um PET scan. Jon-Kar Zubieta e colaboradores realizaram PET em 20 voluntários humanos enquanto esses eram expostos a estímulos dolorosos; os participantes também deram pontuações para a dor que sofriam. A ativação de receptores de opiáceos durante estímulos dolorosos foi encontrada em muitas regiões, incluindo o cingulado anterior, o córtex pré-frontal, o tálamo e o hipotálamo.

            Interessantemente, a quantidade da ativação de receptores de opiáceos apresentava correlação com a intensidade com que os participantes experimentavam a dor quanto maior a ativação de receptores opiáceos no nucleus acumbens, na corpo amigdalóide, no cingulado anterior e no tálamo, menos intensa era a classificação que os participantes davam à dor Isso levanta a interessante questão de se as pessoas com níveis menores de ativação dos receptores de opiáceos teriam menor tolerância à dor O sistema opiáceo será discutido mais detalhadamente no Capítulo 10.

            A substância P é um peptídeo que foi descoberto na década de 1930. Ela foi extraída de tecidos dos intestinos como um pó seco, assim os decobridores o chamaram de "P" nos seus cadernos. Embora tenha sido descoberta primeiramente no intestino, mais tarde foi encontrada no sistema nervoso, onde desempenha um papel importante na transmissão de sinais dolorosos. Traumas de pele desencadeiam o disparo de neurônios de substância P que terminam na medula espinal. Pimentas* contêm capsaicina, a qual estimula a liberação da substância P. No cérebro, os neurônios da substância P projetam-se do putame caudado para o globo pálido (semelhante às encefalinas/dinorfinas); eles também são encontrados em todo o cérebro como pequenos interneurônios. A substância P está envolvida não apenas na dor, mas também na regulação do comportamento de apego. Mark Kramer e colaboradores injetaram agonistas da substância P em porquinhos-da-índia, levando-os a fazer vocalizações semelhantes àquelas dos animais sob estresse. Quando eles são separados das suas mães, normalmente fazem pedidos de socorro; esses chamados são eliminados se os animais forem infundidos com antagonistas da substância P. Em um teste clínico com pacientes depressivos, foi descoberto que um antagonista dessa substância era um antidepressivo efetivo.

            Os neurônios de ocitocina foram encontrados primeiramente no hipotálamo, a partir de onde projetam-se para a hipófise posterior Quando a ocitocina é liberada em fêmeas prenhes, ela inicia as contrações uterinas e também desencadeia a lactação em mães em fase de amamentação. O som do choro de um bebê faz com que os neurônios hipotalâmicos liberem ocitocina. A ocitocina também é encontrada em machos e foi mostrado que ela influencia na formação de casais e no comportamento sexual. Carmichael e colaboradores estudaram participantes humanos engajados no intercurso sexual enquanto mediam o nível de ocitocina no sangue. Havia correlação positiva entre o número e a intensidade de orgasmos e os níveis de ocitocina no plasma tanto nos machos como nas fêmeas. Ratazanas da planície (um tipo de roedor), que são monógamos e envolvem-se em um alto nível de comportamento maternal com as suas crias, têm densidade de receptores de ocitocina muito mais alta do que espécies de ratazanas que são polígamas. Novamente deve ser enfatizado que há muito mais peptídeos cerebrais do que podem ser explanados neste livro.
Fatores de Crescimento
           O grupo final de neurotransmissores que considero são os fatores de crescimento. Eles também são peptídeos e transmitem os seus sinais para o neurônio via receptor de tirosina quinase (TKS), o qual foi revisado no Capítulo 3. Eles podem ser produzidos por células de suporte (glia) do sistema nervoso, assim como pelos próprios neurônios. Como o nome indica, são crxticos no começo do desenvolvimento para a divisão e o crescimento neuronal, mas continuam a ser importantes durante toda a vida do animal para a prevenção da morte neuronal. Estamos particularmente interessados em um subgrupo de fatores de crescimento, as neurotrofinas, as quais apóiam a diferenciação e a sobrevivência de subconjuntos específicos de neurônios. Essas neurotrofinas são o fator de crescimento nervoso (NGF), o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e as neurotrofinas 3 (NT3) e 4/5 (NT 4/5). Elas podem ser liberadas de qualquer lugar no cérebro. Com freqüência o neurônio póssináptico libera uma neurotrofina de volta para o seu neurônio pré-sináptico. O NGF é necessário para os neurônios simpáticos desenvolverem-se no período fetal e para serem mantidos durante a vida. O NGF também é encontrado no córtex e no hipocampo, assim como nos neurônios colinérgicos frontocerebrais. Os neurônios BDNF apóiam a expansão dos axônios dos neurônios da dopamina e da acetilcolina. Níveis mais altos de atividade neuronal estimulam a liberação de BDNE Ratos que não podem produzir o BDNF morrem em poucas semanas e os animais que estão vivendo em ambientes de alto estresse produzem níveis mais baixos desse fator; esses animais também mostram encolhimento dos seus hipocampos. Essas substâncias "estimuladoras do cérebro" são examinadas mais detalhadamente no Capítulo 11, o qual discute os transtornos de ansiedade e o estresse.
 
Resumo
           Este capítulo mostrou onde alguns dos principais neurotransmissores estão localizados. Também vislumbramos como os vários sistemas de neurotransmissores operam. Nos próximos três capítulos, abordo comportamentos específicos. O Capítulo 5 examina o comportamento motor e como respondemos aos estímulos de recompensa. O Capítulo 6 discute a memória e a emoção e o 7 estuda a linguagem, a atenção e a função executiva. Depois, na Parte II, vemos como essas funções poderiam ser perturbadas por transtornos mentais.

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