Epidemiologia e genética dos distúrbios de humor


Jornal Brasileiro de Psiquiatria julho 1990 vol. 39 supl. 1


Oswaldo Frota-Pessoa
Biólogo, médico, doutor em genética,
professor titular do Departamento de
Biologia da Universidade de São Paulo


Resumo

        Explica-se como se localizaram três genes moduladores da predisposição aos distúrbios de humor (doenças afetivas, psicose maníaco-depressiva): um deles no cromossomo 11 e dois no cromossomo X. Apresenta-se a classificação moderna dos distúrbios do humor. Revêem-se os dados sobre filhos adotivos e sobre gêmeos, que provam a influência de genes e de fatores ambientais na etiologia dessas afecções. Assinalam-se suas prevalências na população e seus riscos de morbidade nas famílias afetadas. Conclui-se que o distúrbio de humor tem determinação multifatorial poligênica, o que dá conta da transição contínua que existe entre as formas reconhecidas de distúrbio de humor. Com base nesse tipo de herança, propõe-se uma explicação para as contradições que têm ocorrido no campo da localização molecular de genes de predisposição ao distúrbio de humor e à esquizofrenia. Avança-se, por fim, a hipótese dos poligenes e polimenes comutativos para explicar a concentração concomitante do distúrbio de humor e de alcoolismo nas mesmas famílias.

Unitermos: genes de distúrbio do humor; poligenes comutativos.


        O avanço explosivo das técnicas da genética molecular repercutiram recentemente na psiquiatria com a localização, no cromossomo 11(8) e no cromossomo X(23), de genes relacionados com a predisposição aos distúrbios de humor. Este é o novo nome, dado no DSM-III-R(2), à psicose maníaco-depressiva, denominada de distúrbio afetivo no DSM-III(1). Logo em seguida localizou-se, no cromossomo 5, um gene que interfere com a predisposição à esquizofrenia(30). (Fig. 1)


Fig. 1 - Cromossomo de uma célula normal feminina, 46, XX. As setas marcam os cromossomos em que, pela técnica das sondas de DNS, foram localizados genes que contribuem para a predisposição ao distúrbio do humor (pares 11 a X) e à esquizofrenia (par 5). (Gentileza da Dra. Ângela M. Vianna-Morgante.)


Como se localiza um gene

        Para localizar-se um gene dentro de um cromossomo pelos modernos métodos da genética molecular, submete-se o ácido desoxirribonucléico (DNA, substância que constitui os genes), extraído das células de uma pessoa, a uma enzima, das chamadas enzimas de restrição, produzida por bactérias.

         Esta enzima corta a dupla hélice de DNA em todos os pontos caracterizados por uma seqüência específica de nucleótides. Como tal seqüência se repete a intervalos irregulares ao longo dos genes de todos os cromossomos, formam-se inúmeros fragmentos de DNA dos mais variados tamanhos que, submetidos à eletroforese, migram e se arrumam, segundo um gradiente de comprimento, de um lado ao outro do gel.

Fig. 2 - Como, pelo estudo da ligação, podemos localizar um gene? Suponhamos uma enzima que pode ocorrer nas pessoas em duas formas distingüiveis, codificadas pelos alelos R e r, de um loco do cromossomo 4. Quero saber se um traço, por exemplo a doença de Huntington (em símbolos pretos neste heredrograma fictício), depende de um loco também situado no cromossomo 4, bem perto do loco R-r. O homem da primeira geração, que tem doença de Huntington, apresenta as duas formas de enzima (é heterozigoto R-r). Sua esposa, normal, só tem a enzima r. A distribuição desses traços nos decendentes indica se os locos R-r e H-h estão ou não suficientemente próximos para não serem separados durante a meiose, quando os dois cromossomos 4 trocam pedaços. No esquema da direita, os cinco descendentes com a doença têm R, como o pai. Isso mostra que R e H estão juntos em um dos cromossomos 4 e os alelos r e H, no outro (ligação). Se encontrarmos, porém, a distribuição da esquerda, reconhecemos que R e H não estão ligados, pois, dos cinco descendentes afetados (portanto com H), só dois receberam R.

         Por um tratamento especial, faz-se com que as duas hélices de cada fragmento se desliguem uma da outra, formando fragmentos de uma hélice só, que são transferidos para um filtro de náilon, ainda arrumados por ordem de comprimento.

         Recorre-se, então, a uma sonda, que é um desses fragmentos específicos de DNA, de uma hélice só, que foi multiplicado dentro de bactérias em cultura, isolado em grande quantidade, purificado, tornado radioativo e estocado.

         Ela tem a propriedade de se ligar, ou hibridar, como se diz, com o fragmento de DNA que tenha a seqüência de nucleótides complementar à sua, reconstituindo, assim, a hélice dupla: mas não hibrida com outras seqüências de nucleótides. Assim, lançada em meio líquido, sobre o filtro de náilon, ela hibrida com o fragmento que lhe é complementar, na faixa do gradiente de tamanho em que ele se encontra e aí fica presa, mesmo depois de se lavar o filtro para retirar o líquido remanescente.

         Aplica-se, então, um filme fotográfico ao filtro e, como a sonda é radioativa, ela deixa nele uma faixa que marca a altura do gradiente em que a sonda se fixou. Sabe-se, assim, que naquela faixa existe o fragmento complementar da sonda.

        Ora, há métodos que permitem determinar de que ponto de que cromossomo cada sonda proveio. Portanto, se a sonda marcar no filme uma faixa, fica claro que a pessoa em estudo possui o mesmo fragmento de DNA que deu origem à sonda, situado no mesmo ponto do mesmo cromossomo. Se a sonda não se fixar em faixa nenhuma, é porque a pessoa não tem aquele fragmento de DNA, que pode ter sido perdido por deleção (perda de um pedaço do cromossomo) ou por uma mutação que tenha alterado sua seqüência de nucleótides, de modo que a sonda não seja mais capaz de reconhecê-lo.

         Isso permite, por exemplo, verificar se um feto masculino possui ou não o gene D do cromossomo X, que codifica uma proteína, a distrofina, essencial para o bom funcionamento muscular. Conseguiram-se várias sondas correspondentes a fragmentos do DNA desse gene. Se alguma dessas sondas não se fixar em nenhuma faixa do gradiente, isso mostra que o feto em estudo não tem o gene D íntegro em seu único cromossomo X e que, portanto, a criança que dele nascer irá apresentar distrofia muscular progressiva.

         No caso de uma sonda proveniente de um par de autossomos (cromossomos que não são o X nem o Y), podem formar-se no filme duas faixas, ao invés de uma. Que significa isso? É que, nesse caso, a pessoa é heterozigota quanto ao fragmento: em um dos cromossomos do par, o fragmento tem, na ponta, nucleótides a mais, que não ocorrem no outro. Assim, ambos são reconhecidos pela sonda, mas, por terem comprimentos diferentes, se localizam em faixas diversas.

         Muitos genes, como o do grupo sangüíneo ABO, são representados na população por mais de um alelo e, por isso, são chamados de polimórficos. Um fragmento desses, formado por enzima de restrição, que se apresente sob mais de uma modalidade (alelos) quanto ao comprimento, constitui um caso de polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição. A sigla tirada da expressão inglesa restriction fragment length polymorphism - RFLP - que se lê riflip para simplificar, passou a designar, não só o polimorfismo, mas também o fragmento polimórfico.

         Quando a sonda se fixa a uma única faixa, concluímos que a pessoa é homozigota em relação ao riflip correspondente à sonda, isto é, possui o mesmo alelo do riflip nos dois cromossomos do par. Quando ela se fixa em duas faixas, indica que a pessoa é heterozigota. Fazendo o heredograma da família, quanto ao riflip, podemos encontrar, por exemplo, uma mãe heterozigota Rr, com filhos homozigotos RR ou rr e heterozigotos Rr. Acompanhamos assim como se deu a segregação dos alelos do fragmento.

         No caso da doença de Huntington, as sondas até hoje conseguidas correspondem a riflips situados no braço curto do cromossomo 4, muito perto do gene da doença, mas não dentro dele(28). Não obstante, é possível determinar quem possui o gene, mesmo antes da manifestação da doença, verificando se ela segrega na família juntamente com um dos alelos do riflip, ou seja, se há ligação, como se diz, entre o riflip e a doença.

Tipos e prevalências

        O DSM-III-R(2), terceira edição, revista, do manual da Associação Psiquiátrica Americana, dividiu os distúrbios de humor nas seguintes unidades nosológicas, bem definidas para efeitos práticos, embora se reconheçam transições entre elas:

a. Distúrbio bipolar: episódios de depressão e de mania.

b. Ciclotimia: numerosos episódios de humor deprimido (sem a intensidade do episódio de depressão maior) e de hipomania.

c. Distúrbio Bipolar sem outra especificação: perturbações com hipomania ou mania, que não preenchem os critérios de distúrbio bipolar ou ciclotimia; por exemplo, um distúrbios que se costuma apelidar de bipolar II, caracterizado por episódios de depressão maior e hipomania (mas não mania).

d. Depressão maior: episódios de depressão maior, sem mania ou hipomania.

e. Distimia: humor deprimido por pelo menos dois anos, sem episódio de depressão maior.

f. Distúrbio depressivo sem outra especificação: perturbações depressivas que não preenchem os critérios dos distúrbios acima.

        No último decênio tem-se distinguido, no hemisfério norte, um tipo de distúrbio de humor sazonal, que, por vários anos, começa no outono, com episódio depressivo maior, hipersonia, hipergrafia e ganho de peso, e entra em remissão seis meses depois ou se converte em episódio hipomaníaco ou maníaco. Na fase depressiva, é muito eficaz a fototerapia(36): a pessoa fica algumas horas por dia em ambiente bastante iluminado e se cura em poucos dias. A sazonalidade pode ocorrer na depressão maior ou no distúrbio bipolar e não caracteriza uma nosologia distinta.

         Numa investigação de campo(29), determinaram-se as prevalências, por toda a vida, em três populações urbanas dos Estados Unidos, de 15 afecções psiquiátricas, diagnosticadas pelos critérios do DSM-III(1). Como só foram incluídas nas amostras pessoas de 18 anos ou mais, cada prevalência por toda a vida é a proporção de adultos presentes na população por ocasião do inquérito que tiveram o distúrbio alguma vez na vida, desde o nascimento.

         Como os tamanhos de amostra nas três localidades se equivaliam (cerca de 3.000), damos a seguir as médias das prevalências (em percentagens) referentes aos distúrbios de humor. Entre parênteses, citamos as dispersões das prevalências estimadas no DSM-III-R(2).

Distúrbios de humor: 7,9 (distúrbio bipolar, 0,4 a 1,2; depressão maior 9 a 26 em mulheres e 5 a 12 em homens).

Distimia: 3,0.

Ciclotimia: (0,4 a 3,5, segundo o DSM-III-R) não foi investigada.

         Apuraram-se por outro lado, as prevalências de episódio maníaco, 0,9, e de episódio depressivo maior, 5,3, apesar de não serem nosologias e sim sintomas. Pode-se considerar a prevalência 0,9, de episódio maníaco, como uma estimativa do distúrbio bipolar, pois sua presença define este distúrbio. A prevalência de 5,3 de episódio depressivo maior inclui, entretanto, os casos de distúrbio bipolar. Então, 5,3 - 0,9 = 4,4 é uma estimativa indireta de depressão maior:

Distúrbio bipolar: 0,9 (0,4 a 1,2).

Depressão maior: 4,4 (9 a 26 em mulheres e 5 a 12 em homens, média dos dois sexos, 12,5).

         Essa grande discrepância entre as prevalências da depressão maior da pesquisa e do DSM-III-R deve decorrer da continuidade que existe entre depressão maior e distimia. O DSM-III-R diz que os limites entre as duas entidades não são claro e que as pessoas com distimia têm, em geral, depressão maior superimposta. Talvez por isso o DSM-III-R não estima numericamente a prevalência da distimia.

        Para comparação, citamos que a pesquisa avalia a prevalência da esquizofrenia em 1,5 e a do distúrbio esquizofreniforme em 0,2 (segundo o DSM-III-R, trabalhos da Europa e Ásia, usando um critério relativamente estreito, apontam 0,2 a 1,0, enquanto nos Estados Unidos as avaliações costumam seguir conceitos mais amplos e chegam a prevalências mais altas).

         Em trabalho anterior(10), usamos prevalências de 0,8 para o distúrbio bipolar e 4,5 para a depressão maior, com base em dados do DSM-III-R, referentes a pessoas que tiveram episódio depressivo "suficientemente grave para exigir internação. Esse critério é mais rígido do que o usado pelo próprio DSM-III para definir episódio depressivo maior, cuja prevalência é dada, pela mesma fonte, como variando, conforme o autor, entre 18 e 23 em mulheres e 8 e 11 em homens. Escolhemos os valores mais baixos (que não são mais citados no DSM-III-R) para sermos rigorosos contra a tese que defendíamos no trabalho.

         Essa tese era de que os diagnósticos de distúrbio de humor deveriam ser muito mais freqüentes que os de esquizofrenia, se não fosse a tendência de se considerar, na prática e para efeitos de tratamento, como esquizofrênicas muitas pessoas que têm realmente distúrbio de humor com sinais psicóticos(13,27). Se usássemos as prevalências do DSM-III-R, nosso argumento ganharia força ainda maior.

Os riscos de morbidade

        Na prática do aconselhamento genético, as prevalências das doenças na população geral servem apenas de termo de comparação. O importante é avaliar-se o risco que tem uma pessoa de vir a apresentar a doença presente em um parente seu.

         Nas afecções puramente genéticas, dependentes de um único gene, o risco pode ser deduzido teoricamente do tipo de herança. Por exemplo, o filho de uma pessoa que tem doença de Huntington tem 50% de probabilidade de ter recebido o gene autossômico dominante que a determina e corria, portanto, ao nascer, um risco de 50% de vir a apresentar a doença.

         Mesmo nesse caso simples, entretanto, é preciso recorrer a dados observados, como a distribuição de freqüências das idades de início da doença, para avaliar-se o decréscimo que este risco sofre à medida que a pessoa envelhece. Por isso errou o comentador de Science(28) ao dizer que a Dra. Nancy Wexler, presidente da Hereditary Disease Foundation, tem uma chance de 50 % de manifestar a doença de Huntington, porque a mãe dela morreu desta afecção. Na verdade, aplicando-se os cálculos apropriados(20), verifica-se que a Dra. Wexler, tendo agora 44 anos, corre um risco de apenas 35 % de ainda vir a manifestar a doença.

         Quando a afecção é também influenciada pelo ambiente, como acontece com os distúrbios psiquiátricos, nem o risco ao nascer pode ser estimado sem que se determine empiricamente a recorrência da doença nas famílias, ou seja, sua prevalência, não na população geral, mas entre os parentes consangüíneos de pessoas afetadas escolhidas como propósitos.

         Ainda mais, a prevalência observada entre os parentes também dos propósitos também não basta, pois ela mostra a proporção dos que tiveram a doença até a data do inquérito, sem incluir os que ainda não tê-la depois. Felizmente, partindo da prevalência observada e da distribuição de idades dos parentes, é possível calcular (15,33) o risco de morbidade, isto é, a probabilidade que tem a pessoa de manifestar a doença em qualquer ocasião entre o nascimento e a morte.

         É o risco de morbidade que interessa às famílias em busca de aconselhamento genético, ao indagarem da possibilidade de uma criança vir a apresentar uma afecção que já ocorreu em algum parente.

         Segundo a média de vários trabalhos(31), quando o propósito tem depressão maior, o risco de morbidade quanto a distúrbio de humor é 15% e, quando o propósito tem distúrbio bipolar, é 23%. Por outro lado, o risco de morbidade referente a ter esquizofrenia, que correm os parentes em primeiro grau de esquizofrênicos, vai de 2% a 10%, conforme os autores.

         Esses dados mostram, ao contrário do que em geral se pensa, que é mais raro, para um esquizofrênico do que para um portador de distúrbio de humor, ter um parente com a mesma doença. Na prática, isso ajuda o diagnóstico diferencial, pois significa que um heredograma carregado de casos de afecção psiquiátrica torna mais provável que o paciente tenha distúrbio de humor do que esquizofrenia(10).

         No aconselhamento genético, temos, portanto, base para dizer à família que uma criança que tem um parente em primeiro grau afetado corre um risco de 15% a 23% de vir a ter a mesma doença, se o parente tem distúrbio de humor, e de apenas 2% a 10%, se tem esquizofrenia.

         Como o distúrbio de humor é mais fácil de tratar (com lítio ou antidepressivos) do que a esquizofrenia, seu prognóstico benigno, em comparação com a esquizofrenia, compensa seu risco de morbidade alto.

Riscos e distinção nosológica

        A determinação empírica de riscos de morbidade servem também para esclarecer as reações entre os diferentes tipos de distúrbios de humor. A depressão maior e o distúrbio bipolar são mesmo nosologias distintas? Verifiquemos os riscos de morbidade quanto a essas duas afecções em parentes em primeiro grau de propósitos portadores de cada uma delas.

         No caso de propósitos com distúrbio bipolar, os parentes apresentam igual percentagem de afetados por depressão maior e por distúrbio bipolar: 11,5% de cada(31). Isso poderia sugerir, à primeira vista, que as duas nosologias confluem em uma só.

         Lembremo-nos, porém de que, como a depressão maior é 5 vezes mais comum na população geral do que o distúrbio bipolar, no conjunto das famílias, a média das influências privilegia, por um fator 5, a depressão maior. Por outro lado, nas famílias em que o propósito tem distúrbio bipolar, tendência de igual força se exerce em sentido contrário, neutralizando a primeira.

         O resultado 11,5:11,5 indica, na realidade, uma homotipia significante, isto é, que a presença na família de fatores que a fizeram apresentar um propósito com distúrbio bipolar, exerceu forte influência sobre seus parentes no sentido da mesma afecção, e não indiferentemente no sentido de ambas.

         Se a depressão maior presente no propósito alterar, com a mesma força, porém em sentido contrário, a proporção populacional de 5:1, a proporção entre os parente ficará 5 vezes maior nas famílias com este tipo de propósito: 25:1 a favor da depressão.

         Isso concorda com os riscos de morbidade observados, que assinalam, nas famílias de propósitos com depressão maior, uma proporção de 14:1 entre os riscos de morbidade, o que não deve diferir de 25:1, dados os tamanhos relativamente pequenos das amostras estudadas.

         Conclui-se que o distúrbio bipolar e a depressão maior devem ser consideradas entidades nosológicas distintas, embora relacionadas, pois, nos parentes de propósitos com distúrbio bipolar, as duas doenças ocorrem na proporção 1:1, enquanto, nos parentes de propósitos com depressão maior, a proporção torna-se 14:1.

         É, porém, perfeitamente aceitável considerar que as duas doenças formam máximos de uma curva de freqüência bimodal entre os quais há transições, como o distúrbio bipolar II. Há mesmo quem considere(35) que um gradiente de gravidade crescente corre da depressão maior para o distúrbio bipolar com manifestações psicóticas.

         As demais categorias de distúrbio de humor formalizadas pelo DSM-III-R apresentam relações ainda mais estreitas entre si e com o polimorfismo psicológico normalmente encontrado na população.

A interferência genética

        A concentração de casos em certas famílias, que eleva os riscos de morbidade, não é prova cabal de que o distúrbio de humor seja produzido por genes, pois, a rigor, isso poderia ocorrer se os parentes aprendessem uns com os outros os sinais da afecção. Como saber, então, até que ponto sua determinação é genética ou ambiental?

         Partindo-se de 29 pessoas com distúrbio bipolar que tinham sido adotados como bebês, verificou-se que 28% de seus pais biológicos e apenas 12% de seus pais adotivos tinham distúrbios de humor(22,23,26). Essa diferença significativa é a melhor prova de que o distúrbio de humor tem um componente genético substancial em sua etiologia.

         O inverso também foi demonstrado: freqüência significantemente maior de portadores de distúrbio de humor entre pessoas adotadas que tinham pais biológicos com esta afecção do que entre os que tinham pais sem ela.

         Uma terceira investigação encontrou oito vezes mais depressão maior e 15 vezes mais suicídios entre os consangüíneos de pessoas afetadas por distúrbio de humor do que entre os membros das famílias que adotaram essas pessoas quando eram crianças.

         Essas claras demonstrações da influência dos genes na origem do distúrbio de humor, obtidas pelo método dos filhos adotivos, são plenamente confirmadas pelo estudo dos gêmeos.

         Em quatro conjuntos de dados(22,23,26) a concordância entre gêmeos monozigóticos, que têm todos os genes iguais, foi duas a cinco vezes maior do que entre dizigóticos, que têm os genes tão diferentes como irmãos não gêmeos. Nos monozigóticos, a concordância ia, conforme o trabalho, de 51% a 69% e, nos dizigóticos, de 13% a 20% apenas.

         Os gêmeos dessa série foram criados juntos pelos pais. Cada par tinha pelo menos um membro com distúrbio de humor. O outro tinha a mesma doença com muito maior freqüência entre os monozigóticos do que entre os dizigóticos, o que só se pode explicar pela identidade entre os genes, nos primeiros. Então não pode restar dúvida de que os genes têm influência substancial na predisposição a esta afecção.

         Esses achados são corroborados por 12 pares de gêmeos monozigóticos, cujos membros foram criados separadamente. Em quatro dos pares, apenas um cogêmeo tinha distúrbio de humor, mas, nos outros oito, ambos tinham, o que dá uma concordância de 67%. Não se pode, portanto, atribuir a alta concordância entre os gêmeos monozigóticos criados juntos ao ambiente familiar comum, pois ela se mantém alta mesmo nos criados separados.

         Estudos desse tipo também são importantes por demonstrarem que, ao lado da predisposição genética, os fatores ambientais contribuem para desencadear a doença, pois, do contrário, a concordância entre monozigóticos teria de ser 100%.

        O único trabalho que separa, entre gêmeos, depressão maior de distúrbio bipolar(31) encontrou, quando um gêmeo tinha depressão maior, concordância estrita de 41% em monozigóticos e 13% em dizigóticos (concordância ampla, isto é, aceitando como distúrbio de humor também casos atípicos ou incertos, de 70% contra 27%); e, quando um dos gêmeos tinha distúrbio bipolar, concordância estrita de 75% em monozigóticos contra 19% em dizigóticos (concordância ampla de 96% contra 38%).

Os tipos de herança

        São raros os traços comportamentais normais ou patológicos que possam ser considerados como decorrentes de um único gene de força total, inflexível ante o ambiente, como os que Mendel estudou nas ervilhas.

         Isso é compreensível, pois, para que nossas ações sejam adaptativas, é preciso que as variações do ambiente consigam modulá-las. Suamos gradativamente mais à medida que se eleva a temperatura. Do mesmo modo, ficamos mais angustiados e excitados percebendo que cresce um perigo. O fenótipo "quantidade de suor" ou "grau de excitação" tem de ser influenciado pela intensidade do estressor ambiental para que consiga ser harmoniosamente adaptativo.

         É natural, portanto, que nossas ações sejam determinadas por um mecanismo multifatorial (em que participam fatores genéticos e ambientais) e não por genes mendelianos isolados, produtores de fenótipos invulneráveis às condições do meio.

         Em relação ao distúrbio do humor, isso está bem demonstrado, como vimos, pelos estudos com gêmeos monozigóticos, cuja concordância nem se confunde com a concordância entre gêmeos dizigóticos - o que indicaria a falta de componente genético - nem se aproxima de 100% - o que provaria a inoperância do ambiente.

         No caso de onze dimensões primárias da personalidade normal, ficou também demonstrada a presença incontestável de fatores genéticos e ambientais, que determinam herdabilidades que vão de 39% a 58%.

         0 componente genético de uma afecção multifatorial pode depender dos alelos de um único loco (nome coletivo para os alelos de um mesmo gene, referidos ao ponto do cromossomo em que se localizam): isso caracteriza o sistema multifatorial monogênico. Por outro lado, vários locos podem agir sobre o mesmo traço, somando seus efeitos; formam, assim um sistema multifatorial poligênico.

         O sistema multifatorial monogênico compreende quatro modalidades, conforme o alelo produtor da doença seja recessivo ou dominante e esteja em um autossomo ou no cromossomo X (doença ligada ao X).

         Se o monogene é autossômico recessivo, a taxa de consangüinidade entre os pais dos afetados fica aumentada. Se ele é autossômico dominante, nota-se no heredograma antecedentes da doença de um lado só da família.

         Quando o monogene é ligado ao X e é recessivo, afeta homens e só rara e benignamente mulheres. Caso seja dominante, os dois sexos são afetados, com um predomínio de mulheres, mas não ocorre transmissão de pai para filho, pois os homens só passam seu X para as filhas.

         Os poligenes, ao contrário dos monogenes, têm, individualmente, efeitos pequenos, embora cumulativos. Uns atuam um pouco mais que outros e, em conjunto, conferem certo nível de vulnerabilidade genética, que contribui para que a pessoa manifeste a doença, se o ambiente ajudar.

         Em certos casos, o efeito de um dos poligenes pode ser sensivelmente mais marcado que os demais, caracterizando o sistema multifatorial misto, intermediário entre o monogênico e o poligênico.

         Para nos familiarizarmos com esses modelos, vamos aplicá-los a um exemplo clássico, o da altura das pessoas adultas. É de observação comum que os filhos puxam aos pais, quanto à altura, embora a correlação entre eles não seja muito alta. Também se sabe que a nutrição e o exercício influem na altura, o que torna este sistema multifatorial.

         Se ele fosse monogênico, haveria apenas dois níveis genéticos de altura, determinados pelos alelos de um só loco. As influências ambientais alterariam esses níveis para mais ou para menos e a população apresentaria uma distribuição bimodal de alturas. Ora, como a distribuição é, na verdade, unimodal, sabemos que estão em jogo poligenes que, combinando-se ao acaso, e compondo seus efeitos com os dos fatores ambientais, produzem a seqüência contínua de alturas que realmente se observa.

As transições

        Do mesmo modo, a transição contínua que se nota entre os pacientes com distúrbio de humor sugere que seu modo de herança é multifatorial poligênico.

         Há pessoas introvertidas, derrotistas ou ansiosas, num grau tão tênue que afasta qualquer hipótese de doença. Outros casos já nos parecem limítrofes e confinam com o distúrbio depressivo sem outra especificação, definido(2) como "uma perturbação recorrente, leve, depressiva, que não preenche os critérios para Distimia". Esta leva avante a transição, pois se diz que: “O diagnóstico diferencial de Distimia e Depressão Maior é particularmente difícil, uma vez que os dois distúrbios compartilham sintomas semelhantes e somente diferem na duração e na gravidade”.

         Vai-se, portanto, sem descontinuidade, da personalidade introvertida, porém normal, através do distúrbio depressivo sem outra especificação e da distimia, até a depressão maior que, ao assumir especial gravidade, constitui o tipo melancólico.

         Analogamente, passa-se insensivelmente da personalidade extrovertida normal para o distúrbio bipolar sem outra especificação (distúrbio bipolar II), a ciclotimia e o distúrbio bipolar.

         Embora não seja classificado como distúrbio de humor, o distúrbio esquizoafetivo, que tinha sido eliminado no DSM-III, mas foi restaurado no DSM-III-R, constitui uma clara transição com a esquizofrenia. Ele comporta um tipo bipolar, mais próximo do distúrbio de humor, e outro depressivo, que se aproxima da esquizofrenia.


A genética do distúrbio de humor

        Há, porém, outros argumentos, além das transições lentas que apontam o sistema poligênico e excluem o monogênico:

a. Contra a hipótese de monogene autossômico recessivo, a consangüinidade dos pais dos afetados não está aumentada.

b. Contra a hipótese de monogene autossômico dominante, os antecedentes entre parentes em segundo e terceiro graus existem nos dois lados da família e não num só lado.

c. Os homens não são preferencialmente afetados, o que exclui a hipótese do monogene recessivo ligado ao X.

d. Embora ocorram heredogramas em que não existe transmissão de pais para filhos, como se espera de monogene dominante ligado ao X, é mais comum o contrário: estima-se(3) que dois terços das famílias não sofrem influência de gene ligado ao X e apenas um terço sofre. Essa situação sugere um sistema multifatorial poligênico em que alguns poligenes estão no cromossomo X e outros nos autossomos.

         Veremos adiante como o modelo multifatorial poligênico também explica os resultados conflitantes que têm surgido ultimamente no campo da localização cromossômica dos genes dos distúrbios de humor e da esquizofrenia.

Associações de doenças

        Encontraram-se, entre os parentes de propósitos com distúrbio de humor, mais alcoólatras do que entre os parentes de controles emparelhados. Por outro lado, a concentração de pessoas com distúrbio de humor entre os parentes de alcoólatras estava também aumentada: 18,3% de alcoólatras entre os pais de portadores de distúrbio do humor, contra 1,7% no controle(37, 38).

         Embora esses trabalhos não tenham aprovação unânime, sugerem que as duas doenças compartilham parte de seus fatores etiológicos.

         Em outro trabalho(37), dividiram-se 100 propósitos, com depressão maior e que não tinham parentes com mania, em um grupo em que o início da doença tinha sido precoce e outro em que foi tardio. Entrevistados os parentes em primeiro grau, verificou-se que havia 11,4% de alcoólatras no primeiro grupo e apenas 2,6% no grupo de início tardio.

         A pesquisa de outras características contrastantes levou Winokur(37) a distinguir dois tipos de depressão maior:

a) a doença depressiva pura, que tem início tardio e repentino, tende mais a ser crônica e não se relaciona com alcoolismo nos parentes.

b) E a doença do espectro depressivo, de início precoce e insidioso, parentes com freqüência aumentada de alcoólatras, que afeta mais mulheres do que homens e as faz, em muitos casos, ter problemas matrimoniais e sexuais.

        Como há mais homens do que mulheres que são alcoólatras e mais mulheres do que homens que apresentam depressão maior, Winokur(37, 38) também admitiu que predisposições genéticas semelhantes tendem a exprimir-se nas mulheres como depressão maior e nos homens como alcoolismo.

         Em trabalho anterior(16) encontramos alta freqüência, entre homens alcoólatras, dos que têm algum parente com distúrbio de humor e mostramos que essa freqüência é maior na classe sócio-econômica média-alta do que na baixa. Interpretamos esse fato novo admitindo que:

a. Os alcoólatras que têm parentes com distúrbio de humor têm, em média, predisposição genética para o alcoolismo maior do que os alcoólatras que não têm parentes com distúrbio de humor.

b. Então os alcoólatras da classe média-alta têm, em média, maior predisposição ao alcoolismo do que os alcoólatras de classe baixa.

c. Isso ocorre porque, na classe média-alta, o alcoolismo é mais censurado do que na classe baixa. Assim, na classe média-alta, só se tornam alcoólatras os que têm predisposição genética suficientemente grande para vencer a barreira que a crítica social mantém contra o alcoolismo.

         Na linha do trabalho que Winokur realizou com a depressão maior, Taylor e Abrams(35) estudaram 134 propósitos com distúrbio bipolar e distinguiram duas variantes:

a) distúrbio bipolar de início tardio;

b) distúrbio bipolar de início precoce, que tem risco de morbidade em parentes em primeiro grau três vezes maior para distúrbio de humor e também significantemente maior para alcoolismo.

         O início precoce resulta, portanto, de uma carga genética predisponente maior, tanto na depressão maior como no distúrbio bipolar, mas, como sempre, há transições.

         A elevação da taxa de alcoolismo primário nas famílias dos propósitos com distúrbio de humor mostra que o alcoolismo não é apenas mais um sintoma deste distúrbio e nos levou a criar o modelo dos poligenes comutativos, como veremos.

         Por outro lado, a concentração familial de suicídios nos parentes dos mesmos propósitos deve ser considerada como uma conseqüência da perturbação mental. Estima-se(9) em 15% a prevalência por toda a vida de suicídios entre afetados por distúrbio de humor, taxa cerca de 30 vezes maior que a da população geral.

         Em um projeto piloto em que entrevistamos as famílias de 11 suicidas, obtivemos indicação de que nove deles sofriam de distúrbio de humor. Mais importante que isso foi que sete das famílias tinham outros membros com indicação de distúrbio de humor.

         Dadas a eficácia com que esta doença é tratável e a freqüência com que os afetados são deixados sem tratamento adequado (Paprocki, neste número), é transparente a utilidade de ambulatórios que se dediquem a levantar sistematicamente os heredogramas das famílias de quem tenta ou comete suicídio, em busca de pessoas em risco para serem medicadas.

         Biederman e cols.(4) encontraram um risco de morbidade elevado para depressão nos parentes de pessoas com anorexia nervosa que também tinham depressão, mas não nos parentes das que tinham anorexia sem depressão. Concluíram que esta doença e o distúrbio de humor compartilham uma vulnerabilidade genética comum.

         A prevalência do prolapso de válvula mitral entre pacientes bipolares, mas não entre os que têm depressão maior, supera significativamente a da população geral(14).

Ligações fenotípicas

        Desde antes da era dos riflips, tem-se tentado localizar genes de distúrbio de humor pelo método clássico da ligação com marcadores fenotípicos.

         Desconfiava-se de que houvesse desses genes no cromossomo X porque, em algumas famílias, a transmissão da doença nunca se fazia de pai para filho. Selecionaram-se, então, famílias desse tipo e verificou-se que, em duas delas, o distúrbio bipolar segregava em ligação com a deficiência em desidrogenase de glicose-6-fosfato, um defeito enzimático polimórfico na população estudada. Em outras duas famílias, o distúrbio bipolar estava em ligação com outro marcador fenotípico, o daltonismo, cujo loco também fica no braço longo do cromossomo X, bem próximo do loco da deficiência de desidrogenase de glicose-6-fosfato(3).

Fig. 3 - Esta parte de um heredograma realmente estudado mostra, em preto, as pessoas afetadas: símbolo cheio = distúrbio bipolar; metade inferior preta = depressão maior; bola preta no centro = ciclotimia. O sinal + denota que a pessoa tem deficiência da enzima desidrogenase de glicose-6-fostato (dd) e o sinal - mostra que não tem; o sinal (+) indica deficiência parcial (mulher heterozigota Dd). O loco desta desidrogenase fica no cromossomo X. A mulher Dd da primeira geração passou a deficiência (isto é, o cromossomo com d) para dois filhos e uma filha, juntamente com o distúrbio de humor. A mulher marcada pela seta também passou o distúrbio de humor ligado à deficiência para o filho afetado. O outro filho, +, que têm deficiência da enzima, parece desmentir a ligação, pois não tem distúrbio de humor, mas, como é jovem, pode vir a apresentar o distúrbio mais tarde.

 

         Outros autores encontraram ligação do distúrbio bipolar com o loco da hemofilia B (também no braço maior do X) e, em outra família, com o grupo sangüíneo Xg, que fica no braço curto do X.

O gene do cromossomo 11

        Egeland e cols.(8) estudaram a incidência de distúrbios mentais no isolado populacional dos Old Order Amish, da Pensilvânia, formado por descendentes de 30 progenitores vindos da Europa no início do século 18. Aí encontrou-se uma família de 81 membros, dos quais 19 tinham alguma afecção pertencente ao espectro do distúrbio do humor: 12 tinham distúrbio bipolar, cindo depressão maior, um tinha distúrbio esquizoafetivo tipo bipolar e um psicose atípica com traços afetivos proeminentes. Havia mais cinco membros da família com afecções psiquiátricas menores, que foram considerados não afetados, para efeito da análise.

         Fizeram-se culturas de células linfóides de 51 pessoas desse heredograma, para extração de DNA. Testaram-se muitas sondas, até que duas delas, que hibridavam com riflips da parte distal do braço curto do cromossomo 11, mostraram-se em ligação com o distúrbio do humor.

         Como havia ligação, concluiu-se que existe nessa região do cromossomo 11 um gene (H) que predispõe ao distúrbio de humor. (Fig. 4) Vejamos por quê.

Fig. 4 - Parte do heredograma cujo estudo sugeriu a localização, no cromossomo 11, de um loco que influi no distúrbio de humor. Os losangos representam homem e mulher. A, B, C e D são alelos do loco INS e 1,2,3 e 4 são alelos do loco HRAS1. O alelo H, do loco H-h, predispõe para distúrbio de humor e h confere resistência. Os números 2 e 3 dentro dos símbolos indicam 2 ou 3 irmãos de genótipos iguais. Os alelos marcadores (riflips) segregam em ligação entre si e com o suposto gene do distúrbio de humor, exceto na última geração (pessoas jovens).



         Suponhamos, primeiro, que o distúrbio de humor não fosse influenciado por genes. Não haveria ligação e os estudos com cada sonda mostrariam os alelos do riflip correspondente, distribuindo-se aleatoriamente entre normais e afetados, tal como os alelos R e r da figura 2 (não ligação) segregaram desvinculados da doença de Huntington. Na hipótese contrária, o distúrbio de humor é influenciado por um gene predisponente H, cujo alelo h confere resistência à doença. O loco H-h fica no braço curto do cromossomo 11, tão perto do loco R-r que H e R nunca se separam (ligação completa).

         Os exemplos fictícios da figura 2 preparam-nos para entender o que ocorreu na pesquisa de Egeland e cols. (1987). Foram usadas duas sondas da parte distal do braço curto do cromossomo 11. A sonda INS reconhece o loco de um riflip que tem quatro alelos na população: A, B, C e D. A outra sonda, HRAS2, hibrida com os alelos 1, 2, 3 e 4 de outro riflip, situado perto do primeiro.

         A figura 4 mostra parte do heredograma da família estudada.

         Um dos cromossomos 11 do afetado da primeira geração tem o alelo C junto com o alelo 1, logo este cromossomo está marcado por C1. O outro 11 está marcado por C3.
A distribuição desses alelos nos descendentes nos dirá se realmente existe, perto desses riflips, um loco H-h. Se existir, o alelo H pode estar no cromossomo 11 marcado por C1, ou no cromossomo 11 marcado por C3.

         Que a primeira alternativa é a correta é indicado pelo fato de que os seus descendentes afetados têm C e 1: logo receberam o cromossomo C1H. Além disso, os três irmãos normais da geração intermediária receberam C junto com 3, mostrando que estes alelos estão no outro cromossomo 11, marcado por C3h.

         0 mais curioso é que, na última geração, há seis pessoas normais com C e 1, que devem, portanto, ter também H. Isso, porém, se explica lembrando que essas pessoas ainda são jovens e não atingiram a idade mais provável de início da doença. Elas têm o cromossomo C1H e, portanto, têm alto risco de vir a ter distúrbio de humor. Os outros três irmãos normais estão isentos deste perigo, pois não têm C e 3, logo não têm H.

         Conclui-se desta análise que os locos INS, HRAS1 e H-h estão, de fato, em ligação e que, portanto, as duas sondas usadas servem para determinar quem possui, ou não o alelo H.

As localizações dúbias

        A análise dos dados de Egeland e cols.(8) mostrou que a probabilidade de ligação entre os dois riflips e o gene de distúrbio bipolar era mais de mil vezes maior do que a probabilidade de não ligação. Isso dava total segurança sobre o resultado. No entanto, dois anos depois, o mesmo grupo de pesquisadores publicava uma continuação do estudo da mesma família que, surpreendentemente, desmentia o primeiro resultado.

         No primeiro estudo, entre 81 membros da família considerados, 19 tinham recebido o diagnóstico de distúrbio de humor. Para o reestudo, foram incluídos mais 10 afetados e vários normais. Além disso, dois normais do primeiro estudo tiveram o primeiro surto da doença e foram reconsiderados como afetados. Essas alterações fizeram com que não se pudesse mais garantir a existência de ligação; na verdade, a nova análise tornou a ligação extremamente improvável.

         A isso seguiu-se na bibliografia uma série de tentativas de interpretação dos resultados(3,7,8,17,18,19,21,23,24,26). O curioso é que a explicação dada pela maioria diz que os dados indicam heterogeneidade genética dentro da família, isto é, há mais de um monogene produtor de distúrbio de humor segregando nela!

         No segundo estudo, a própria Egeland sugere que "multiple genes may be responsible for affective disorder within the Amish population" e para deixar claro que ela se refere a monogenes, acrescenta que a análise "may be complicated by the presence of two different genes responsible for affective illness"(18).

         Outros autores(7,17) tentaram, em outras famílias, a ligação encontrada nos Amish e obtiveram resultados negativos.

         Os trabalhos sobre esquizofrenia levaram ao mesmo paradoxo. Sherrington e cols.(30) localizaram com sonda de DNA um gene da esquizofrenia no cromossomo 5, e dizem "This report provides the first strong evidence for the involvement of a single gene in the causation of schizophrenia". No entanto, o artigo seguinte na mesma revista(19) publica "evidence against linkage of schizophrenia to markers on chromosome 5...”

         Os dois grupos de autores executaram trabalhos corretos, mas interpretaram o resultado conjunto de modo falho, por pensarem que a predisposição à esquizofrenia se deve a um monogene.

         Todos esses autores, fixados na hipótese monogênica, deixam de levar em conta que:

1. Evidências reiteradas mostram que a predisposição, tanto ao distúrbio de humor(22, 23,26) como à esquizofrenia(15) é multifatorial poligênica.

2. Uma das exigências da técnica de ligação com riflips é selecionar para estudo famílias com o maior número possível de afetados. Tais famílias têm muitos afetados porque seus membros possuem, em média, uma alta carga genética predisponente. Presumivelmente muitos dos poligenes estarão em homozigose na maioria dos membros da família, mas alguns estarão segregando.

3. Esses poligenes segregantes são os que decidem (como a última gota d'água) quais das pessoas que já estão próximas do limiar vão desenvolver a doença.

4. No contexto da pesquisa, eles mimetizam um gene dominante, principalmente se possuírem efeito um pouco maior que a média dos outros poligenes (modelo místo).

5. Como decidir se um gene localizado é um monogene ou um poligene? Primeiro, pelo que se sabe da genética da doença. Segundo, refazendo o estudo na mesma família ampliada, como fizeram Egeland e cols.(8), ou em outras. Se a localização do gene for confirmada, trata-se de um monogene, se não, trata-se de um poligene.

6. Como nenhuma localização de genes de distúrbio de humor e de esquizofrenia foi confirmada pelos grupos que repetiram os trabalhos, fica evidente que as duas doenças têm predisposição genética poligênica.

7. Uma confusão de conceitos vem fazendo pensar que os resultados negativos desmentem os positivos, quando a coexistência dos dois é de se esperar e confirmar o modelo poligênico do distúrbio de humor e da esquizofrenia.

8. Pode-se considerar localizados até agora três poligenes de distúrbio do humor: um no cromossomo 11 e um em cada braço do cromossomo X. Outros surgirão.


Poligenes e polimemes

         Para explicar a associação de duas doenças, como o distúrbio de humor e o alcoolismo em membros diferentes da mesma família, apresentei a hipótese dos poligenes comutativos(11,12), gene que predispõe, ao mesmo tempo, para mais de um fenótipo.

         Como estamos lidando com nosologias multifatoriais, é conveniente postular também fatores ambientais comutativos. Memes (unidades culturais transmissíveis socialmente(6)) podem fazer parte de um sistema multifatorial e nesse caso cabe-lhes bem a denominação de polimemes, como contrapartida ambiental dos poligenes.

         Se um polimeme contribui, ao mesmo tempo, para a manifestação de dois tipos diversos, estaremos diante de um polimeme comutativo.

         Por exemplo, o polimeme do senso de responsabilidade, que recebemos com a educação, cria uma tensão no trabalho que pode precipitar uma pessoa no alcoolismo e outra no distúrbio de humor, conforme o resto de seus polimemes e poligenes.

         Os fatores comutativos, sejam poligenes ou polimemes, contribuem para explicar as seguintes situações:

1. Concentração familial de duas doenças em uma família. 0 fator comutativo predispõe para ambas. Aparecerá uma ou outra conforme os demais poligenes e polimemes.

2. Transição entre personalidade normal e doença mental. O fator comutativo predispõe para certa personalidade e, ao mesmo tempo, para certa doença. Então surgem, na mesma família, afetados, além de pessoas normais com aquela personalidade.

3. Doenças com espectro de sinais. O fator comutativo predispõe para vários elementos do espectro e assim dá unidade à nosologia, que apresenta expressividade variável decorrente dos outros polifatores.

4. Diagnóstico diferencial difícil, devido a transições. O fator comutativo predispõe às duas doenças e os dois sistemas rnultifatoriais produzem uma distribuição de sinais clínicos com mistura de partes dos dois espectros.

Summary

Epidemiology and genetics of mood disorders

        The techniques allowing the location of three genes for the predisposition to mood disorders (affective illness, mania-depressive psychosis) are described. One of the genes is in chromosome 11 and the other two are in the X chromosome. The modern classification of mood disoreders is presented. Data on adopted children and twins are reviewed to demonstrate the influence of genes and environmental factors on the etiology of these illness. Their prevalences in the population and their morbid risks in families of propositi are presented. It is concluded that mood disorders have a multifatorial polygenic determination. This explains the continuous transitions observed between the recognized forms of mood disorders. Based on this type of inheritance, an explanation is advanced for the contradictions existing among different attempts for locating genes involved in the predisposition to mood disorders and to schizophrenia. A hypothesis based on commutative polygenes and polymemes is proposed for explaining the concentration of alcoholism and mood disorders in the same families.

Uniterms: mood disorders genes; commutative polygenes and polymemes.

Referências

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