O
ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLÉICO
(DNA)
O
ácido desoxirribonucléico (DNA) é
originalmente estudado apenas do ponto de vista bioquímico.
A grande conquista do século acontece em 1953,
quando o americano James Watson e o inglês Francis
Crick descobrem a estrutura da molécula de DNA,
onde se situa o gene, o patrimônio genético.
Seu formato é descrito como uma estrutura em
dupla hélice, como uma escada em caracol, onde
os degraus correspondem às bases nitrogenadas,
moléculas que apresentam uma estrutura com átomos
de carbono e nitrogênio. As bases (adenina, timina,
guanina e citosina) podem ser combinadas entre si, em
grupos de três. Cada uma dessas combinações
determina o código para um aminoácido.
Os aminoácidos irão se juntar e formar
as proteínas dos seres vivos.
A
História
1865:
o austríaco Johann Gregor Mendel enuncia as leis
da herança, fundando a genética.
1869:
o suíço Friedrich Miescher descobre os
ácidos nucléicos.
1900:
trabalhando separadamente, o holandês Hugo De
Vries, o austríaco Erich Tschermak e o alemão
Karl Correns chegam às mesmas conclusões
e redescobrem as pesquisas de Mendel, que, até
então, tinham permanecido no esquecimento.
1909:
o americano Thomas Hunt Morgan começa a estudar
o inseto Drosophila melanogaster, com o que vai demonstrar
as teorias de Mendel.
1915:
Morgan e seus colaboradores publicam Mechanism of
mendelian heredity, em que descrevem o sistema
dos genes e formulam a teoria cromossômica da
herança.
• O francês Félix d'Herelle descobre
os bacteriófagos, vírus destruidores de
bactérias.
1939:
o americano Warren Weaver cria a expressão "biologia
molecular" para designar o trabalho conjunto da
biologia, física e química na busca do
conhecimento das moléculas que atuam no interior
das células.
1941:
os americanos George Wells Beadle e Edward Lawrie Tatum
demonstram que os genes controlam a síntese de
enzimas.
1944:
os canadenses Oswald Avery e Colin MacLeod e o americano
Maclyn McCarty demonstram, pela primeira vez, que o
DNA é o material genético.
1946:
Tatum e o americano Joshua Lederberg observam, na bactéria
Escherichia coli, que é assexuada, a possibilidade
de transferência de material genético de
um organismo para outro.
1948:
o soviético George Gamow formula a hipótese
do código genético, segundo a qual os
ácidos nucléicos contêm as informações
que determinam o tipo de proteína a ser sintetizada.
1950:
o austríaco Erwin Chargaff descreve a composição
química dos ácidos nucléicos.
1953:
o americano James Dewey Watson e o inglês Francis
Harry Compton Crick, auxiliados pelas pesquisas do inglês
Maurice Hugh Frederick Wilkins, descobrem a estrutura
do DNA.
1957:
o americano Seymour Benzer, estudando o vírus
T4, descobre que o gene pode ser dividido em unidades
menores, que atuam nos níveis de função,
mutação e recombinação.
1961:
os franceses François Jacob e Jacques Monod descobrem
o RNA-mensageiro, uma molécula que atua como
intermediária na síntese de proteínas
comandada pelos genes.
• O americano Marshall Warren Nirenberg e o alemão
Johann Matthaei decifram a primeira seqüência
de nucleotídeos de DNA, os que sintetizam a fenilalanina.
1963:
equipes independentes, lideradas por Nirenberg e pelo
indiano Har Gobind Khoranna, ampliam a decifração
do código genético, isto é, as
seqüências de bases químicas do DNA
que codificam cada tipo de aminoácido, unidade
estrutural da proteína.
1964:
Nirenberg e Philip Leder chegam à decifração
completa do código utilizando um outro método.
1966:
Charles Yanofsky demonstra a correspondência biunívoca
entre as seqüências de trincas de nucleotídeos
de DNA e as de aminoácidos da cadeia de proteínas.
1967:
os americanos Arthur Kornberg, Mehran Goulian e Robert
Louis Sinsheimer sintetizam em laboratório o
DNA de um vírus.
1970:
a equipe de Khoranna realiza a primeira síntese
completa de um gene, na seqüência desejada
de nucleotídeos.
1972:
o americano Paul Berg faz experiências sobre a
modificação dos caracteres genéticos
hereditários de um vírus.
• São feitas experiências sobre a
possibilidade de separar células com genes defeituosos
na Universidade de Maryland, EUA.
1973:
os americanos Stanley Cohen e H. Boyer criam uma técnica
para introduzir um gene estranho no DNA de uma bactéria,
dando início à era dos organismos manipulados
geneticamente.
1976:
cientistas do Instituto de Tecnologia de Massachusetts,
EUA, anunciam a construção de um gene
sintético funcional completo, incluindo mecanismos
de regulação.
1977:
os americanos Walter Gilbert e A.M. Maxam criam uma
técnica de leitura da informação
contida no DNA das bactérias que acelera a clonagem
(reprodução de organismos com material
genético modificado).
1982:
os americanos Richard Palmiter e Ralph Brinster "criam"
o primeiro animal por manipulação genética:
um rato gigante, que contém o gene do hormônio
de crescimento humano.
1985:
Kary Mullis inventa a PCR (polymerase chain reaction),
técnica que permite reconstruir um gene completo
a partir de um pedaço reproduzido de DNA.
1987:
são liberadas pela primeira vez bactérias
geneticamente alteradas, na tentativa de evitar danos
causados por congelamento em uma plantação
de morangos em Brentwood, EUA.
1988:
cientistas da Universidade de Harvard, EUA, criam e
patenteiam Myc Mice, um rato transgênico, possuidor
do gene humano que causa propensão ao câncer.
1989:
cientistas da Califórnia obtêm a primeira
imagem direta da molécula de DNA.
• David Dunlap e Carlos Bustamante, da Universidade
do Novo México, EUA, conseguem desenrolar e fotografar
um filamento de DNA, cuja imagem coincide com a projetada
teoricamente em 1961.
1990:
em Idaho, EUA, cientistas obtêm a mais antiga
mostra de DNA – de uma árvore de 20 milhões
de anos.
• Começa o Projeto Genoma.
• Cientistas americanos, europeus e japoneses
trabalham sob a direção de James Watson,
o descobridor da estrutura da molécula de DNA
em 1953.
• Pesquisadores britânicos anunciam a descoberta
do gene que determina o sexo.
• Equipe do National Institute of Health (NIH),
EUA, liderada por French Anderson, Kenneth Culver e
Michael Blaese, realiza o primeiro implante genético
em humano; a paciente é uma menina de 4 anos
vítima de uma deficiência imunológica
hereditária.
1991:
nasce Herman, na Holanda, o primeiro touro transgênico
do mundo cujas crias poderão produzir leite enriquecido
com lactoferina, uma rara proteína humana que
combate infecções.
• O bioquímico Luiz Alberto Colnago e seus
colegas do Departamento de Química da Universidade
da Pensilvânia, EUA, conseguem, através
da ressonância magnética nuclear, flagrar
um vírus invadindo uma célula.
1992:
cientistas da Comunidade Científica e Organização
de Pesquisa Industrial da Austrália modificam,
em laboratório, a bioquímica de ovelhas,
fazendo com que os folículos da lã dos
animais secretem repelentes contra traças, moscas-varejeiras
e outros tipos de insetos.
• Nasce o primeiro porco transgênico do
mundo, nos laboratórios da Universidade de Cambridge,
Inglaterra.
• Equipe do americano Robert de Salles identifica
uma molécula de DNA de 40 milhões de anos,
extraída do fóssil de um ancestral do
cupim; é a seqüência mais antiga já
isolada.
• A equipe de Craig Venter isola, de uma só
vez, 2.375 genes humanos.
• O americano Eduardo de Robertis anuncia a descoberta
dos genes que controlam a formação da
coluna vertebral: dos 38 genes que interferem no desenvolvimento
do embrião humano, 26 já foram isolados.
• São divulgados os primeiros mapas completos
de dois cromossomos humanos: o sexual Y (presente apenas
nos homens) e o 21 (associado à síndrome
de Down e a problemas neurológicos), construídos,
respectivamente, pelo Instituto Whitehead de Cambridge,
EUA, e por uma equipe internacional liderada pelo francês
Daniel Cohen.
• Divulgado o trabalho de uma equipe anglo-americana
que pesquisou embriões de proveta para detectar
a presença do gene da fibrose cística,
doença que ataca pulmões e pode levar
à morte precoce: foi extraída uma célula
de cada embrião e o afetado pelo gene foi descartado
e, dos casos pesquisados, apenas em um houve a gravidez,
com o nascimento de um bebê normal.
• Cientistas alemães do laboratório
de pesquisas da IBM testemunham, pela primeira vez,
a fuga de partes de um vírus de uma célula
viva.
1993:
cientistas da Universidade de Nova York, EUA, identificam
o gene que fabrica a proteína que permite o contato
do óvulo com o espermatozóide.
OS
CROMOSSOMOS
NÚCLEO CELULAR
Uma
das principais características da célula
eucarionte é a presença de um núcleo
de forma variável, porém bem individualizado
e separado do restante da célula:
Ao microscópio
óptico o núcleo tem contorno nítido,
sendo o seu interior preenchido por elementos figurados.
Dentre os elementos distinguem-se o nucléolo
e a cromatina.
Quando
uma célula se divide, seu material nuclear (cromatina)
perde a aparência relativamente homogênea
típica das células que não estão
em divisão e condensa-se numa série de
organelas em forma de bastão, denominadas cromossomos.
Nas células somáticas humanas são
encontrados 46 cromossomos.
Há
dois tipos de divisão celular: mitose e meiose.
A mitose é a divisão habitual das células
somáticas, pela qual o corpo cresce, se diferencia
e realiza reparos. A divisão mitótica
resulta normalmente em duas células-filha, cada
uma com cromossomos e genes idênticos aos da célula-mãe.
A meiose ocorre somente nas células da linhagem
germinativa e apenas uma vez numa geração.
Resulta na formação de células
reprodutivas (gametas), cada uma das quais tem apenas
23 cromossomos.
OS CROMOSSOMOS HUMANOS
Nas
células somáticas humanas são encontrados
23 pares de cromossomos. Destes, 22 pares são
semelhantes em ambos os sexos e são denominados
autossomos. O par restante compreende os cromossomos
sexuais, de morfologia diferente entre si, que recebem
o nome de X e Y. No sexo feminino existem dois cromossomos
X e no masculino existem um cromossomo X e um Y.
Cada
espécie possui um conjunto cromossômico
típico (cariótipo) em termos do número
e da morfologia dos cromossomos. O número de
cromossomos das diversas espécies biológicas
é muito variável. A figura abaixo ilustra
o cariótipo feminino humano normal:
O estudo
morfológico dos cromossomos mostrou que há
dois exemplares idênticos de cada em cada célula
diplóide. Portanto, nos núcleos existem
pares de cromossomos homólogos. Denominamos no
número básico de cromossomos de uma espécie,
portanto as células diplóides apresentarão
em seu núcleo 2 n cromossomos e as haplóides
n cromossomos. Cada cromossomo mitótico apresenta
uma região estrangulada denominada centrômero
ou constrição primária que é
um ponto de referência citológico básico
dividindo os cromossomos em dois braços: p (de
petti) para o braço curto e q para o longo. Os
braços são indicados pelo número
do cromossomo seguido de p ou q; por exemplo, 11p é
o braço curto do cromossomo 11.
Além
da constrição primária descrita
como centrômero, certos cromossomos apresentam
estreitamentos que aparecem sempre no mesmo lugar: são
as constrições secundárias.
De acordo
com a posição do centrômero, distinguem-se
alguns tipos gerais de cromossomos:
Metacêntrico:
apresenta um centrômero mais ou menos central
e braços de comprimentos aproximadamente iguais.
Submetacêntrico:
o centrômero é excêntrico e apresenta
braços de comprimento nitidamente diferentes.
Acrocêntrico:
apresenta centrômero próximo a uma extremidade.
Os cromossomos acrocêntricos humanos (13, 14,
15, 21, 22) têm pequenas massas de cromatina conhecidas
como satélites fixadas aos seus braços
curtos por pedículos estreitos ou constrições
secundárias.
MENDELISMO
E A HERANÇA MONOGÊNICA
Mendel
e a herança
Conjunto
de estudos sobre a transmissão de características
hereditárias proposto pelo monge Johann Gregor
Mendel em 1864 e que compõe a base da genética.
Mendel estuda por mais de dez anos como as características
são transmitidas de geração a geração.
Muitos cientistas e agricultores já haviam realizado
cruzamento entre espécies.
Mas é Mendel quem
faz a experimentação mais sistemática.
Pesquisa a reprodução de 22 variedades
de ervilha. Descobre que certas características
dominam e outras ficam "ocultas" (recessivas).
Constrói o primeiro modelo matemático-estatísco
da transmissão de caracteres hereditários.
DISTÚRBIOS
MONOGÊNICOS
Na prática
clínica, a maior importância da genética
é seu papel na etiologia de um grande número
de distúrbios de cromossomos.
Os distúrbios
monogênicos, denominados mendelianos, caracterizam-se
por seus padrões de transmissão nas famílias.
A fim de estabelecer o padrão de transmissão,
a primeira etapa é obter informações
sobre a história familial do paciente e resumir
os detalhes na forma de um heredograma, por meio de
sinais e símbolos padronizados.
A obtenção
de história familial abrangente é uma
primeira etapa fundamental na análise de qualquer
distúrbio. Uma história familial adequada
deve incluir informações sobre os parentes,
nos vários ramos da família pelo menos
até os avós e seus irmãos, os pais,
os irmãos, os tios e os primos em primeiro grau
do paciente. A história deve conter detalhes
como nomes, datas de nascimento, morte, mortes precoces
de lactentes, partos de natimortos e abortos espontâneos.
Deve-se documentar a consangüinidade dos pais,
bem como antecedentes geográficos e étnicos.
A distinção
entre a herança autossômica e ligada ao
X depende da localização cromossômica
do gene. Um critério de exclusão de herança
ligada ao X é a transmissão do fenótipo
de homem para homem.
Uma herança é
dominante quando um fenótipo é expresso
da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos e é
recessiva quando somente expresso em homozigotos.
FATORES
QUE AFETAM O PADRÃO DOS HEREDOGRAMAS
Heterogeneidade
Inclui
diversos fenótipos que são semelhantes
mas determinados por genótipos diferentes.
Penetrância
É
a probabilidade de um gene ter qualquer expressão
fenotípica. Quando alguns indivíduos que
têm o genótipo apropriado e não
o expressam de modo algum, diz-se que o gene exibe penetrância
reduzida e que há falta de penetrância
do gene nestes indivíduos.
Expressividade
É
o grau de expressão do fenótipo. Quando
a manifestação de um fenótipo difere
em pessoas que apresentam o mesmo genótipo diz-se
que o fenótipo tem expressividade variável.
Pleitropia
Quando
um único gene ou par de genes anormal produz
efeitos fenotípicos diversos, diz-se que sua
expressão é pleitrópica. Como exemplo,
podemos citar a Síndrome de Bardet-Bield, que
é um raro distúrbio autossômico
recessivo caracterizado por retardamento mental, obesidade,
polidactilia, hipogenitalismo e retinite pigmentosa.
PADRÕES NÃO CLÁSSICOS DE HERANÇA
MONOGÊNICA
Herança
Mitocondrial
É
caracterizado por uma Herança Materna. A mãe
transmite seu DNA a toda prole. Suas filhas, por sua
vez, o transmitem, mas seus filhos não.
O ovócito
é bem suprido de mitocôndrias, mas o espermatozóide
contém poucas e mesmo essas poucas não
persistem na progênie.
Mosaicismo
É
caracterizado por apresentar em um mesmo indivíduo
ou tecido pelo menos duas linhagens celulares, que diferem
geneticamente mas provêm de um único zigoto.
• Mosaicismo Somático
Quando ocorre uma mutação durante o desenvolvimento
embrionário manifestando-se como anormalidade
segmentar ou desigual, dependendo do estágio
em que a mutação ocorreu e da linhagem
da célula somática na qual ela se originou.
• Mosaicismo da Linhagem Germinativa
Quando ocorre uma mutação numa célula
da linhagem germinativa ou precursora, persistindo em
todos os descendentes clonais da célula e depois
em certa proporção dos gametas.
Impressão
(Imprinting) Genômica
É
a expressão diferencial do material genético,
ao nível cromossômico ou alélico,
dependendo se este material foi herdado do genitor masculino
ou feminino.
ALTERAÇÕES
CROMOSSÔMICAS
Aberrações
Cromossômicas
As aberrações
cromossômicas podem ser numéricas ou estruturais
e envolver um ou mais autossomos, cromossomos sexuais
ou ambos. As aberrações cromossômicas
numéricas incluem os casos em que há aumento
ou diminuição do número do cariótipo
normal da espécie humana, enquanto as aberrações
cromossômicas estruturais incluem os casos em
que um ou mais cromossomos apresentam alterações
de sua estrutura.
Aberrações
Numéricas dos Cromossomos
· Aberrações Estruturais
dos Cromossomos
DISTÚRBIOS
DOS AUTOSSOMOS
TRISSOMIAS
AUTOSSÔMICAS
SÍNDROMES
DE DELEÇÃO AUTOSSÔMICA
Síndrome
de Cri-du-chat (Miado do Gato) (5p-)
DISTÚRBIOS
DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS
As
anormalidades dos cromossomos sexuais, a exemplo das
anormalidades autossômicas, podem ser numéricas
ou estruturais e apresentar-se em todas as células
ou na forma de mosaico. |
